Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

10.6.3.2. Гипероксическое повреждение легкого и паратгормон-родственный белок

Известно, что клетки типа II реагируют на изменения концентрации окружающего ПТГрП с изменениями функции и роста (Hastings R.H. et al., 1994; 1996; 1997). Эндогенный ПТГрП (1–34) активирующий классический рецептор PTH1R является аутокринным регулятором роста клеток типа II in vivo и in vitro (Hastings R.H. et al., 1997). Поскольку ПТГрП (1–34) является ингибитором роста клеток типа II, Hastings R.H. et al. (2000) предположили, что изменение пролиферации альвеолярных эпителиальных клеток типа II после повреждения легкого может быть результатом снижения уровней ПТГрП в легких. Чтобы выяснить это авторы провели исследование экспрессии ПТГрП в легких в ответ на гипероксическое повреждение. У крыс, подвергнутых воздействию 85 % кислорода уровни легочного ПТГрП значительно снижались между 4 и 8 днями гипероксии, одновременно с повышенной экспрессией ядерного антигена пролиферирующих клеток и увеличенным включением 5-бром- 2′ -дезоксиуридина в ДНК угловых клеток легких. Инстилляция ПТГрП (1–34) в легкие крыс, подвергнутые воздействию 85 % кислорода, уменьшало включение 5-бром-2 2′-дезоксиуридина в ДНК. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение ПТГрП легких является общей реакцией на травмы и что снижение уровня ПТГрП (1–34) может способствовать росту клеток типа II. Рецептор PTH1R присутствовал как в нормальном, так и в гипероксическом легком. Таким образом, экспрессия ПТГрП изменяется в ответ на оксидативное повреждение легких и может регулировать пролиферацию эпителиальных клеток альвеолярного типа II. Ядерный транскрипционный фактор – PPAR γ, являющийся ключевой мишенью передачи сигналов ПТГрП, играет центральную роль в нормальном развитии легких. Эффекты модуляции экспрессии PPAR γ экзогенными агонистами на развитие легких и основные биохимические и метаболические профили крови у новорожденным щенков крысы Sprague-Dawley исследовали Wang Y. et al. (2009). У животных, которым вводили агонист PPAR γ розиглитазон в течение 7 дней в ткани легких исследовали уровни специфических маркеров альвеолярного эпителиального, мезенхимального и сосудистого созревания и выполняли морфометрию. В целом, системно вводимый розиглитазон значительно улучшал созревание легких, не влияя на сывороточные электролиты, уровень глюкозы в крови, газы крови, холестерин в плазме крови, триглицериды и уровни сердечного тропонина в сыворотке. Эффект PPAR γ экзогенного агониста на созревание легких был также подтвержден другим природным агонистом PPAR γ-лигандом простагландином J2. Авторы пришли к выводу, что системно вводимый розиглитазон значительно улучшал созревание легких без существенного влияния на биохимические и метаболические профили крови, обеспечивая обоснование дальнейшего изучения агонистов PPAR γ для улучшения созревания легких а также для предупрежденияения повреждения или восстановления легких у новорожденных. Заключительный вывод вышеприведенной работы получил развитие в исследовании Morales E. et al. (2014), которые в экспериментах ингаляционно вводили однодневным щенкам крыс Sprague-Dawley агонисты PPAR γ розиглитазон, пиоглитазон или разбавитель каждые 24 часа. Животных подвергали воздействию 21 % или 95 % O2 в течение 72 часов после чего в легочной ткани и крови определяли маркеры созревания легких, восстановления повреждений и содержание в плазме агонистов PPAR γ. Небулайзированные розиглитазон и пиоглитазон улучшали созревание легких у крысят, о чем свидетельствует повышенная экспрессия маркеров альвеолярного эпителиального и мезенхимального созревания. Индуцированные гипероксией повреждения легких были предотвращены ингаляцией пиоглитазона. Sakurai R. et al. (2018) использовали комбинацию аэрозолированного PPAR γ-агониста пиоглитазона и синтетического легочного сурфактанта (пептидного миметика протеина B поверхностно-активного вещества) для предотвращения индуцированного гипероксией повреждения легких у новорожденных крыс. Установлено, что совместное применение PPARγ-агониста пиоглитазона с синтетическим легочным поверхностноактивным веществом ускоряет созревание легких и предотвращает неонатальное гипероксическое повреждение легких, эффективнее, чем каждый компонент в отдельности с потенциалом для обеспечения профилактики бронхо-легочной дисплазии. Rehan V.K., Torday J.S. (2014) представили логическое обоснование физиологически рациональной стратегии предотвращения хронической болезни легких индуцированной гипероксическим воздействием у недоношенных новорожденных. Плод развивается в матке в относительно гипоксической среде и его адаптивные реакции хорошо соответствуют относительно низкому насыщению кислородом плода, но плохо подходят для плавного и безопасного перехода преждевременно появляющегося младенца в относительно гипероксическую среду создаваемую в процессе оказания ему медицинской неонатологической помощи. Существующие клинические практики ведения недоношенных детей включают использование кислородных масок, подачу кислорода через носовые канюли, катетеры либо кислород может поступать в кювез из смесителя с высоким потоком воздушно-кислородной смеси. Кислород, основной фактор поддержки недоношенных детей с незрелыми легкими, может также вызывать негативные эффекты путем продуцирования активных форм кислорода, которые нарушают гомеостаз. Основа участия свободных радикалов в этих нарушениях заключается в том, что свободные радикалы кислорода формируются слишком быстро, чтобы быть нейтрализованными с помощью ограниченной антиоксидантной защиты недоношенного младенца, что приводит к специфическому повреждению ткани. Кроме того, чем выше недоношенность, тем выше связанный с ней риск оксидативного повреждения. Тем не менее, эти же молекулы кислорода были вовлечены в развитие филогенеза легких позвоночных. Чтобы предотвратить гипероксическое повреждение новорожденных авторы предлагают использовать механизм альвеолярной защиты, который сформировался в ходе биологической эволюции для борьбы с повышенным содержанием кислорода в воздухе при переходе позвоночных из водной среды обитания на сушу. В течение эволюции легкого позвоночных, активные формы кислорода способствовали образованию липофибробластов, специализированных адепителиальных клеток, которые защищают альвеолы от оксидативного повреждения. PPARγ, являющийся ключевой целью передачи сигналов ПТГрП, главный триггер дифференцировки липофибробластов предотвращает такое повреждение легкого как путем непосредственного продвижения мезодермальной дифференциации, так и его антиоксидантной защиты, а также косвенно путем стимулирования развития эпителиально-мезенхимальных паракринных взаимодействий, которые определяют физиологически обусловленную легочную продукцию поверхностно-активного вещества в соответствии с филогенетической адаптацией легкого к атмосферному кислороду, предотвращая респираторный дистресс-синдром при рождении (Rehan V.K., John S., Torday J.S., 2012). Эффективная и безопасная в экспериментальных условиях молекулярная стратегия предотвращения неонатального гипероксического повреждение легких при недоношенности с использованием агонистов PPARγ, может быть использована для безопасного и эффективного применения у новорожденных детей только после подробных фармакокинетических и фармакодинамических клинических исследований.