Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

12.2. Основные тактики оптимизации репаративного остеогенеза

Поиск путей, способов и средств оптимизации репаративного остеогенеза является предметом многочисленных экспериментальных и клинических исследований и разработок, обширная информация о которых представлена во многих публикациях (Ирьянов Ю.М., Кирьянов Н.А. 2015; Марков Д.А., и соавт., 2007; Попков А.В., и соавт., 2014; Десятниченко К.С., Курдюмов С.Г., 2008: Moukoko D. et al., 2018). Анаболические остеотропные эффекты паратгормона и паратгормон-родственного белка послужили основанием для изучения возможности использования фукционально активных доменов и их синтетических аналогов в терапевтических целях при остеопатиях и в первую очередь при остеопении и остеопорозе (Esbrit P., Alcaraz V.J., 2013; Esbrit P. et al., 2016; Goltzman D., 2008) и в том числе при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе (de Castro L.F. et al., 2010) и остеопении связанной с диабетом (Lozano D. et al., 2009; Lozano D. et al., 2011; Maycas M. et al., 2017). Однако использование таких новых терапевтических принципов связано с новыми вопросами и неопределенностями в отношении последовательности терапии, продолжительности терапии, долгосрочных побочных эффектов, нежелательной активации метаболических путей и эффективности по сравнению с другими терапевтическими стратегиями (Knauerhase A., Willenberg H.S., 2016). Лечение остеопороза осуществляется, как правило, либо путем ингибирования резорбции кости антирезорбтивными агентами либо посредством стимуляции образования костной ткани с использованием анаболических средств (Tabatabaei-Malazy O. et al., 2017). Остеоанаболическое лечение является наиболее подходящим для пациентов, у которых уже наблюдались переломы, связанные с остеопорозом, или у которых очень низкий уровень МПКТ или имеются другие факторы риска. У этих пациентов существенные количественные и микроструктурные скелетные дефициты с большей вероятностью будут улучшены или отменены с помощью анаболической терапии по сравнению с антирезорбтивной терапией (Dempster D.W. et al., 2001; Jiang Y. et al., 2003; Cummings S.R. et al., 2013). Остеоанаболическое лечение может быть применено у пациентов с остеопорозом на разных стадиях заболевания, включая пациентов с предшествующими переломами, и пациентов с очень низким показателем МПКТ. Основная цель лечения остеопороза заключается в снижении риска переломов за счет повышения прочности костей, а золотым стандартом в оценке эффективности влияния лечения на прочность кости является исследование с помощью компьютерной томографии высокого разрешения в сочетании с тестированием биомеханических показателей (Bahar H. et al., 2016). Риск перелома у пациентов с остеопорозом является многофакторным. Среди скелетных признаков, которые способствуют риску переломов, преобладают показатели костной массы и прочности костной ткани. Только масса костей может объяснить 70–90 % изменения структурной прочности костей человека и животных (Augat P. et al., 1998; Bouxsein M.L. et al., 1999; Ominsky M.S. et al., 2008). Увеличение прочности костной ткани на разных участках скелета, выявленное у экспериментальных животных, может совпадать с связанными с лечением сокращениями риска переломов на соответствующих скелетных участках у людей (Kostenuik P., 2013). Данные плацебо-контролируемых клинических испытаний различных антирезорбтивных средств также указывают на то, что фиксируемое при этом увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), может быть хорошим предиктором снижения риска переломов (Hochberg M.C. et al., 1999; Hochberg M. et al., 2002; Austin M. et al., 2012).

Одна из основных целей в современном лечении переломов заключается в улучшении их заживления, поскольку это имеет клиническое значение для восстановления функций органов и организма в целом после повреждения скелета. Сообщалось, что в 5–10 % случаев всех переломов наблюдается нарушение их заживления (Tseng S.S. et al., 2008). Считается, что применение воздействий, способствующих активации остеогенеза, может стимулировать процесс заживления переломов костей (Einhorn T.A. et al., 2008; Calori G.M. et al., 2011), а также восстанавливать морфофункциональные характеристики костной ткани. Заживлением кости можно манипулировать с помощью внешних (биомеханических) и внутренних (биологических) стимулов (Childs S.G., 2003; Bhandari M., Schemitsch E., 2010). Использование активаторов репаративного остеогенеза имеет первостепенное значение. Для улучшения заживления переломов применяют физические методы стимуляции остеогенеза, включающие использование импульсного ультразвука низкой интенсивности и экстракорпоральных ударных волн (Victoria G. et al., 2009). Активация репаративного остеогенеза может быть достигнута путем стимуляции остеогенных клеток-предшественников в локусе повреждения кости, а также путем имплантации в эту зону аутологичных остеогенных клеток-предшественников. В зависимости от конкретного патологического состояния целесообразно использовать оптимальный способ стимуляции остеогенеза в соответствии с закономерностями течения репаративного процесса. Понимание сложных клеточных и молекулярных взаимодействий, которые управляют костным метаболизмом и регенерацией кости в норме и патологии, привело к появлению новых соединений с высокой терапевтической активностью и потенциальным низким риском побочных эффектов (Russow G. et al., 2019).

Инновационные терапевтические подходы, способствующие заживлению нарушенной анатомической целостности костных структур, а также восстановлению морфофункциональных характеристик костной ткани при остеопорозе и других заболеваниях, связанных с нарушением костного метаболизма, основаны на использовании фармпрепаратов, модулирующих физиологический и репаративный остеогенез. Процессы, регулирующие метаболизм костной ткани в норме, также эффективны во время регенерации кости, поскольку заживление перелома представляет собой сочетание образования ткани и резорбции ткани (или ремоделирование). Существующая фармакологическая терапия направлена на нивелирование дисбаланса между резорбцией кости и ее образованием на уровне остеокластов и остеобластов, тем самым уменьшая риск возникновения переломов. Исследования последних десятилетий выявили несколько молекулярных путей, которые стимулируют формирование кости и могут быть направлены на лечение как остеопороза, так и нарушения заживления переломов. Выявление и разработка терапевтических подходов, модулирующих формирование кости, а не резорбцию кости – насущная клиническая потребность, поскольку варианты лечения для восстановления потери костной массы и стимуляции репаративного остеогенеза ограниченны (Russow G. et al., 2019; Roberts S.J., Ke H.Z., 2018).

Был определен ряд фармакологических агентов для снижения риска переломов как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Эти фармакологические агенты можно подразделить на две основные группы: те, которые уменьшают резорбцию кости (посредством ингибирования активности остеокластов), и те, которые увеличивают образование костной ткани (путем усиления активности остеобластов). Ингибирование резорбции кости предотвращает потерю костной массы и структуры. Поскольку антирезорбтивные агенты не способны адекватно восстанавливать костную массу и качество кости, существует постоянный интерес к идентификации молекулярных мишеней, которые стимулируют активность остеобластов и приводят к увеличению костной массы с восстановленной архитектурой скелета. Стимулирование формирования кости фармакологическими средствами (анаболическая терапия) может увеличить костную массу в большей степени, чем антирезорбтивные препараты. Доступные в настоящее время методы лечения, стимулирующие образования кости, представлены применением фармпрепаратов (паратгормон, терипаратид и абалопаратид), которые индуцируют остеоанаболический эффект и лишь в незначительной степени резорбцию костей (Langdahl B.L. et al., 2018; Reginster J.Y. et al., 2018; Lou S. et al., 2017). Это приводит к чистому эффекту увеличения костной массы, улучшенной микроархитектуры кости и повышенной механической прочности.