Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

12.3.1. Терипаратид и другие аналоги паратгормона в терапии остеопороза и его осложнений

Анализ существующей информации, связанной с созданием фармпрепаратов остеоанаболического действия, совершенно однозначно свидетельствует о первостепенном значении в реализации остеотропных эффектов взаимодействия биологически активных доменов ПТГ или ПТГрП с их общим рецептором PTH1R. Открытие остеоанаболических эффектов ПТГ и ПТГрП послужило основанием для активного изучения возможности применения фукционально активных доменов этих белков и их синтетических аналогов в терапевтических целях при остеопатиях. В первую очередь усилия исследователей были направлены на разработку новых фармпрепаратов для лечения остеопороза и остеопений (Esbrit P., Alcaraz M.J., 2013; Esbrit P. et al., 2016) включая глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (Raposo G., Stoorvogel W., 2013; de Castro L.F. et al., 2010) и связанную с диабетом остеопению (Lozano D. et al., 2011; Lozano D. et al., 2009; Maycas M. et al., 2017). В этой связи рассмотрение имеющихся в литературе данных о создании формпрепарата на основе пептидного домена ПТГрП (что обозначено в названии данной главы) неотделимо от упоминаний существующих сведений о первом остеоанаболическом препарате, разработанном 15-ю годами раньше на основе пептидного фрагмента ПТГ. Такой подход к анализируемой теме связан еще и с тем, что в подавляющем большинстве исследований, результаты которых явились обоснованием создания нового фармпрепарата –аналога пептидного домена ПТГрП, проводилось прямое сопоставление остеотропных эффектов эти двух лигандов рецепторов PTH1R. Сказанное объясняет присутствие в тексте данной главы информации о фармпрепарате
остеоанаболического действия-аналоге фрагмента ПТГ-терипаратида. До самого последнего времени фармпрепарат Форстео (Forsteo®), действующим началом которого является терипаратид (рекомбинантный биоактивный фрагмент человеческого паратиреоидного гормона. [rhPTH (1–34)], являлся единственным доступным одобренным остеоанаболическим средством в США (Polyzos S.A. et al., 2015; Anastasilakis A.D. et al., 2008; Dempster D.W. et al., 2012; Han S.L., Wan S.L., 2012). Биологическое действие терипаратида осуществляется за счет связывания со специфическими рецепторами паратгормона на поверхности клеток и состоит в аналогичном эффектам паратгормона действии на кости и почки. Введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костноспецифической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа. Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида и дезоксипиридинолина, что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Терипаратид (Teriparatide) одобрен в США для лечения остеопороза у лиц с высоким риском переломов, включая женщин в постменопаузе, у мужчин с первичным гипогонадизмом или остеопорозом и у мужчин и женщин с остеопорозом, индуцированным глюкокортикоидами (Eli Lilly and Company: Forteo Prescribing information. Available at http://pi.lilly.com/us/forteo-pi.pdf). В июне 2003 года FORSTEO был утвержден Европейской комиссией по лечению остеопороза у женщин и получил одобрение регулирующих органов во всех странах-членах Европейского Союза для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. В ноябре 2013 года в рамках V Российского конгресса по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета фармацевтическая компания Eli Lilly объявила о выходе на российский рынок препарата Форстео (терипаратид) для лечения тяжелого остеопороза. (https://vademec.ru/ news/2013/11/19/forsteo_formiruet_novuyu_kost/). Тeрипаратид является эффективным и безопасным анаболическим препаратом и его внедрение существенно изменило лечение остеопороза. У женщин в постменопаузе с остеопорозом,
получавших ежедневные инъекции 20 мкг терипаратида риск переломов позвонков был снижен на 65 % и риск внепозвоночных переломов был снижен на 53 % по сравнению с пациентками, которые получали плацебо. Также зафиксировано увеличение МПКТ позвонков и бедренной кости (Neer R.M. et al., 2001). Терипаратид увеличивает образование губчатого вещества кости, главным образом, на участках, подвергающихся активному ремоделированию, но имеет ограниченное влияние на формирование надкостницы и увеличивает пористость кортикального слоя (Compston J.E., 2007; Augustine M., Horwitz M.J., 2013). У женщин с остеопорозом, лечение терипаратидом снижает риски вертебральных и внепозвоночных переломов. Тем не менее применение терипаратида имеет два важных ограничения, которые представлены необходимостью вводить препарат посредством ежедневных подкожных инъекций, а также тем, что продолжительное лечение терипаратидом приводит не только к формированию новой костной ткани, но и одновременно стимулирует резорбцию кости, что приводит к постепенному снижению анаболического эффекта. Применение терипаратида ограничено у некоторых пациентов развитием мягкой гиперкальциемии, мышечных судорог, а также других случайных побочных эффектов (Neer R.M. et al., 2001; Capriani C. et al., 2012). Это стимулировало поиск других ПТГ и ПТГрП аналогов, которые были бы чисто анаболическими, стимулируя образование костной ткани без стимуляции ее резорбции (Augustine M., Horwitz M.J., 2013). Было проведено прямое сравнения остеотропных эффектов ПТГ (1–34), ПТГрП (1–36) и аналога ПТГ SDZ-ПТГ 893 в естественных условиях в модели постклимактерического остеопороза у взрослых крыс получавших по 40 мкг/кг массы тела в день одного из исследованных веществ. Установлено, что у животных всех трех групп получавших пептиды увеличилась масса кости (по данным денситометрии и по показателю массы костной золы), улучшились гистоморфометрические характеристики трабекулярной и кортикальной кости и биомеханические свойства по данным исследования прочности тел позвонков и диафиза бедренной кости, а также заметно возросли показатели образования костной ткани. Степень выраженности позитивных эффектов в сравнительном ряду: SDZ-ПТГ-893 > ПТГ > ПТГрП. Выраженность негативных эффектов также было наибольшей при введении животным SDZ-ПТГ-893. Все три пептида признаны перспективными в качестве скелетных анаболических агентов (Stewart A.F. et al., 2000). Другой формой паратгормона для терапевтического использования в Европе, но не в Соединенных Штатах, является ПТГ (1–84). Было показано, что ежедневное подкожное введение РТН (1–84) 100 мкг в течение 18 месяцев снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 58 % у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Несмотря на увеличение МПКТ бедренной кости, а также позвоночника, частота внепозвоночных переломов у испытуемых, получавших ПТГ (1–84) была сопоставима с группой, получавшей плацебо (Greenspan S.L. et al., 2007). Связь между изменениями костной массы и снижением риска переломов не столь очевидна для ПТГ (1–84)].
Поскольку при использовании ПТГ (1–84) не зафиксировано лучших эффектов в отношении риска переломов по сравнению с терипаратидом и поскольку существует более высокая частота гиперкальциемии и гиперкальциурии (Migliore A. et al., 2012) утверждение ПТГ (1–84) в качестве средства для лечения остеопороза в США больше не рассматривается. В недавнем исследовании с использованием периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения для характеристики костной микроархитектуры и расчетной прочности у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших лечение с ПТГ (1–34) или ПТГ (1–84) в течение 18 месяцев, зафиксировано увеличение толщины кортикального слоя и количества трабекулярного компартмента большеберцовой кости при использовании обоих форм препарата. Расчетная прочность кости была сохранена при введении ПТГ (1–34), но снизилась после применения ПТГ (1–84) (Hansen S. et al., 2013). Исследования на животных и многочисленные сообщения о клинических наблюдениях позволили предположить, что терипаратид и ПТГ (1–84) могут ускорить заживление переломов. Рекомбинантный ПТГ использовали для для лечения различных острых переломов и особенно в случаях замедленного срастания поврежденной кости на протяжении от 2 месяцев до 2-х лет (Zhang D. et al., 2014). У женщин в постменопаузе с переломом таза среднее время заживления поврежденных костных структур составило 7,8 недель в группе пациенток пролеченных с использованием РТН (1–84) в дозе 100 мкг, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо, в которой этот процесс длился 12,6 недель (Peichl P. et al., 2011). Эти исследования показали, что некоторое уменьшение времени заживления трещины может быть достигнуто при ежедневном введении ПТГ. Большие рандомизированные контролируемые исследования необходимы, чтобы определить оптимальную продолжительность терапии, сроков начала и ожидаемые результаты. Кроме того, целесообразно определить, являются ли относительно небольшие изменения во времени заживления достаточно экономически значимыми, чтобы использовать дорогостоящее лечение с ежедневным введением ПТГ. Эти авторы считают вполне вероятным, что в ближайшем будущем, анаболические агенты могут иметь большую роль в улучшении заживления медленно срастающихся повреждений костных структур, а не в неотложной помощи при переломах.