Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

12.3.4. Сравнительное сопоставление остеотропных эффектов абалопаратида и терипаратида

Сообщалось, что абалопаратид и терипаратид имеют сравнимую эффективность в предупреждении разрушения позвоночника у женщин в постменопаузальном периоде с возможным более ранним и более выраженным эффектом абалопаратида в снижении риска основных костных событий связанных с остеопорозом (Miller P.D. et al., 2016; Cosman, F. et al., 2017; Leder B.Z. et al., 2015). Результаты испытаний на основании данных двойной рентгеновской абсорбциометрии и биохимических маркеров костного метаболизма зафиксировали высокую эффективность абалопаратида (ВА058) в стимуляции роста и увеличения МПКТ в бедренной кости, шейке бедренной кости и в поясничном отделе позвоночника у женщин в постменопаузе с остеопорозом (Leder B.Z. et al., 2015; Augustine M., Horwitz M.J. 2013). Эти эффекты значительно превосходили аналогичное действие на костную ткань терипаратида. Однако сравнительная оценка анаболических эффектов терипаратида и абалопаратида имеет немало дискуссионных моментов, и противоречивых логических умозаключений. Основная причина этих дискуссий состоит в различной трактовке зафиксированных во многих исследованиях эффектов обоих лигандов PTH1R -рецептора (Martin T.J., Seeman E., 2017). Является ли это результатом недостаточной эффективности терипаратида и свидетельством эффективности абалопаратида? Определение преимущества одного препарата над другим является сложной задачей, особенно когда анализируемые в ходе исследования события (костные переломы) являются в общем-то нечастыми. Утверждения о том, что абалопаратид стимулирует образование костной ткани с меньшим сопутствующим увеличением ее резорбции чем терипаратид, имеют существенный недостаток. Существуют убедительные доказательства (Lindsay R. et al., 2006; Ma Y.L. et al., 2006), что анаболический эффект ПТГ через PTH1R -рецептор у человека обеспечивается в основном (70 %) за счет увеличения количества и активности структурно-функциональных единиц костной ткани. Dempster D. et al., (2016) свидетельствуют, что существует также некоторое моделирование эффекта на поверхности надкостницы. Поэтому, если абалопаратид действует через PTH1R -рецептор и при этом используется ПТГ-«анаболический» путь ремоделирования кости, резорбция является неизбежным компонентом этого процесса так как анаболический механизм ПТГ требует набора и активации новых структурно-функциональных единиц костной ткани. По логике вещей, если будет меньше ремоделирование, будет меньшим и анаболический эффект. Механизм действия абалопаратида представляет интерес, независимо от того, является ли он идентичным действию терипаратида. При трактовке эффектов абалопаратида и терипаратида необходимо принимать во внимание тот факт, что оба препарата действуют через один и тот же рецептор. (Martin T.J., Seeman E., 2017). Молекулярные механизмы, лежащие в основе различий между абалопаратидом и терипаратидом неизвестны, но могут определяться различиями в селективности этих двух лигандов для различных конформаций PTH1R-рецептора и расходящимися путями внутриклеточной сигнализации в клетках костной ткани, что может определять отличия в их совокупном ответе на эти пептидные препараты. Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе различий в профилях ответных сигналов различных аналогов ПТГ и ПТГрП, еще предстоит полностью выяснить.

Структурно различные лиганды могут связываться с разными конформациями рецептора. Конформация рецептора R0 является G-белок-независимымой и, таким образом, не зависит от аналогов, которые действуют путем диссоциации комплекса G-белок-рецептор. Конформация рецептора R0 опосредует продолжительные клеточно-сигнальные ответы, которые трансформируются в устойчивые действия in vivo. Эти устойчивые сигнальные ответы, по-видимому, возникают, по крайней мере частично, из неканонического сигнального механизма, который включает активацию рецепторного/G-белка в эндосомальном домене. Выяснение механизмов, лежащих в основе таких измененных способов связывания лиганда и передачи сигналов, может потенциально способствовать открытию новых терапевтических средств, нацеленных на PTH1R.

Исследования этой проблемы применительно к PTH1R с использованием биосенсоров на основе передачи энергии резонанса Форстера (FRET) для оценки потенциальных различий в молекулярных и клеточных механизмах, активируемых лигандами ПТГ и ПТГрП в живых клетках показало, что из двух этих лигандов ПТГ (1–34) связывается с конформацией R0 с более высокой аффинностью и опосредует более длительные ответы цАМФ (Dean T. et al., 2008). Эти клеточные анализы цАМФ с использованием биосенсорного подхода выявили только кратковременное увеличение образования цАМФ под действием ПТГрП (1–36) и заметно более длительные ответы при воздействии ПТГ (1–34). Более того, устойчивый ответ цАМФ, наблюдаемый в более поздние периоды времени после короткого (~20 секунд) воздействия ПТГ (1–34), совпал с интернализацией большинства, если не всех, детектируемых комплексов ПТГ (1–34) – PTH1R в ранние эндосомы, и комплексы были колокализованы с G αs, а также с аденилатциклазами и β-аррестинами. Пролонгированная передача сигналов цАМФ, связанная с сопутствующей интернализацией комплексов лиганд-рецептор, также наблюдалась с некоторыми другими R0-селективными и более активными аналогами ПТГ, включая M-PTH (1–34) (Okazaki M. et al., 2008) и LA-PTH (Maeda A. et al., 2013).

Абалопаратид обладает остеогенным эффектом, сопровождаемым меньшими резорбтивными и гиперкальциемическими эффектами, чем терипаратид, из-за более быстрой диссоциации комплекса ПТГрП-PTH1R, по сравнению с комплексом ПТГ-PTH1R. Преимущества абалопаратида, являющегося остеоанаболическим препаратом второго поколения по сравнению с первым в своем классе препаратом терипаратидом основаны на молекулярных механизмах, лежащие в основе взаимодействия этих фармпрепаратов с рецептором PTH1R. Терипаратид имеет значительно более высокое сродство к R0 конформации рецептора (GTP γS-нечувствительному), чем ПТГрП, что приводит к более длительной передаче сигналов цАМФ и, следовательно, большей по сравнению с ПТГрП, продукции остеобластами мощного индуктора резорбции костной ткани, активатора рецептора лиганда κB ядерного фактора (RANKL).(Bhattacharyya S. et al., 2019). Следовательно, при активации рецептора лигандом длительного действия, таким как аналог PTH (терипаратид), чистый эффект включает как анаболический так и остеорезорбтивный компоненты. И наоборот, лиганд короткого действия (абалопаратид) взаимодействует с G-белок зависимой конформацией (RG) рецептора. Абалопаратид отличается от ПТГ и его аналога в 1000 раз более высокой селективной афинностью в отношении белок-зависимой (RG) конформации рецептора PTH1R. Абалопаратид продемонстрировал в 1600 раз большую селективность по отношению к конформации рецептора, которая ведет к образованию кости (RG), чем к конформации рецептора, которая приводит к резорбции кости (R0) (Hattersley G. et al., 2016; Cosman F. et al., 2017). При этом взаимодействие рецептора с рецептором происходит лишь на короткое время из-за быстрой диссоциации комплекса лиганд-рецептор вследствие активации G-белка, тем самым вызывая чистый анаболический эффект в естественных условиях. Меньшая по сравнению с терипаратидом стимуляция ремоделирования может предотвратить увеличение пористости и обеспечить более быстрое повышение прочности кортикальной части костной ткани. Важно определить, какой эффект вызывает введение абалопаратида после мощной антирезорбтивной терапии с использованием деносумаба или бисфосфонатов. Меньшая степень ремоделирования стимуляции в этой ситуации может удовлетворить потребности большой группы пациентов, для которых анаболический эффект является целесообразным (Cosman F., 2015).

Было проведено исследование эффективности и безопасности применения абалопаратида для предотвращения новых переломов позвоночника у женщин в постменопаузе с риском развития остеопоротических переломов в сравнении с терипаратидом и плацебо. Среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, использование подкожного введения абалопаратида в течение 18 месяцев, по сравнению с плацебо, снижало риск новых вертебральных и внепозвоночных переломов (Miller P.D. et al., 2016). Результаты исследовани биоптатов гребня подвздошной кости с использованием количественной гистоморфометрии в подгруппах пациентов, получавщих плацебо, абалопаратид подкожно в дозе 80 мкг или терипаратид в дозе 20 мкг в течение от 12 до 18 месяцев с целью оценки безопасности влияния абалопаратида на костную ткань подтвердили, что у женщин в постменопаузе с остеопорозом получавших абалопаратид структура костной ткани, костной матрицы, морфология костных клеток и костного мозга были нормальными. Не было зафиксировано никаких признаков чрезмерного роста кости, фиброза костного мозга или нарушений минерализации (Moreira C., 2017). В 18-месячное исследование были включены женщины в постменопаузе в возрасте 50–85 лет с T-баллом –2,5 поясничного отдела позвоночника, шейки и тела бедренной кости с предшествующим переломами позвонков или внепозвоночными переломами. Исследуемые были рандомизированы для получения абалопаратида (80 мкг подкожно ежедневно), терипаратида (ежедневно 20 мкг подкожно) или плацебо. Все испытуемые также получали препараты кальция и витамина D. Сравнительный анализ изменений МПКТ поясничного отдела позвоночника, шейки и тела бедренной кости у исследуемых всех трех групп показал, что введение женщинам абалопаратида привело к значительно большему увеличению МПКТ по сравнению с женщинами получавшими терипаратид либо плацебо через 6, 12 и 18 месяцев наблюдения во всех изученных участках скелета. В целом, у значительно большего процента пациентов зафиксировано > 3 % прироста МПКТ в группе получавших абалопаратид (54 %) по сравнению с группой женщин получавших плацебо (3,38 %,) или терипаратид (39,7 %) (Miller P. et al., 2015). По результатам 3 фазы клинических испытаний констатировано, что у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших абалопаратид, наблюдалось увеличение МПКТ на всех 3 участках скелета по сравнению с пациентами, получавшими терипаратид или плацебо и сделан вывод, что абалопаратид может быть эффективным анаболическим агентом, применяемым в качестве препарата первой линии для лечения остеопороза.