Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
13.1.3.4. Паратгормон-родственный протеин при токсическом поражении почек
Существуют данные указывающие на участие ПТГрП в механизмах, связанныхс прогрессированием повреждения почек. Как дисфункция, так и потеря тубулярных эпителиальных клеток играют центральную роль в механизмах повреждения почек после токсического или ишемического воздействия (Lieberthal W., Levine J.L., 1996; Zuk A. et al., 1998). В тубулярном эпителии ПТГрП имеет митогенные особенности, и его избыточная экспрессия происходит быстро в экспериментальных моделях нескольких нефропатий (Esbrit P. et al., 2001; Garcia-Ocana A. et al., 1995; Garcia-Ocana A. et al., 1999). Однако избыточная экспрессия ПТГрП в проксимальных канальцах почек оказалась неэффективной для защиты от нефротоксического повреждения почек у мышей (Fiaschi-Taesch N.M. et al., 2004). Установлено, что ПТГрП может способствовать повреждению канальцев, ухудшению почечной функции и фиброзу после нефротоксического повреждения у грызунов. (Lorenzo O. et al., 2002; Ortega A. et al., 2005; Ortega A. et al., 2006). Показано, что хроническое введение циклоспорина крысам вызывает канальцевую атрофию и интерстициальный фиброз, что связано с повышенной экспрессией ПТГрП как на уровне мРНК, так и на уровне белка в коре почки (Garcia-Ocana et al., 1998).
Ortega A. et al., (2006) исследовали роль ПТГрП в эффектах нефротоксичности фолиевой кислоты (ФК), при которой происходит острое повреждение почек, связанное с ранней активацией ПТГрП с последующей частичной регенерацией и пятнистым тубулоинтерстициальным фиброзом в течение нескольких недель (Santos S. et al., 2001; Ortega A. et al., 2005; Yuan H.T. et al., 2003). В этих экспериментах авторы использовали трансгенных мышей (ПТГрП-TG мыши), сверхэкспрессирующих ПТГрП в почечных проксимальных канальцах, а также тубулоэпителиальную клеточную культуру NRK-52E крысы (ATCCCRL 1571) и культуру фибробластических почечных клеток NRK-49F.
Результаты исследований in vitro, показали, что ПТГрП (1–36) может индуцировать продукцию α-SMA (alpha-smooth muscle actin), играющего важную роль в фиброгенезе, в почечной фибробластной клеточной линии и стимулировать экспрессию проколлагена
и фибронектина 1-го типа в этой клеточной линии и в тубулоэпителиальных клетках. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что ПТГрП, по-видимому, действует как фиброгенный медиатор при нефротоксичности ФК. Обнаружено, что избыточная экспрессия ПТГрП и фиброз были связаны с дисбалансом апоптоза и пролиферации клеток в пользу пролиферации, что привело к общему увеличению интерстициальных фибробластов в почке мыши после повреждения ФК. Результаты исследований позволили предположить, что в этой ситуации ПТГрП может стимулировать приток макрофагов, непосредственно увеличивая синтез моноцитарного хемотаксического протеина-1 в тубулоэпителиальных клетках. В совокупности эти результаты показывают, что избыточная экспрессия ПТГрП в проксимальных канальцах связана с воспалением и тубулоинтерстициальным фиброзом после нефротоксичности, вызванной ФК.
Эти результаты также демонстрируют, что ПТГрП может действовать непосредственно как фактор выживания для тубулоинтерстициальных клеток. Обнаружено, что конститутивная активация антиапоптотического белка Bcl-xL происходит в почках трансгенных мышей ПТГрП-TG, сверхэкспрессирующих ПТГрП в почечных проксимальных канальцах, и эта активация, а также пролиферативный и антиапоптотический ответ почечных интерстициальных клеток на ФК были предотвращены индуцированной доксициклином реверсией избыточной экспрессии ПТГрП у этих мышей. Эти эффекты были отменены антагонистом PTH1R, предполагая, что они могут опосредоваться через этот рецептор в этих клетках. Кроме того, ингибитор панкаспазы значительно уменьшал вызванное ФК снижение выживаемости клеток в присутствии или в отсутствие ПТГрП (1–36) в клетках почек, что еще больше подтверждает антиапоптотический эффект этого пептида. В целом аналируемое исследование демонстрирует, что общие эффекты ПТГрП, по-видимому, являются провоспалительными и профиброгенными в почке, поврежденной ФК. Результаты подтверждают гипотезу о том, что ПТГрП может способствовать прогрессированию повреждения почек при нефротоксическом повреждении почек с помощью сложных механизмов: увеличения выживаемости тубулоинтерстициальных клеток, индукции инфильтрации макрофагов и активации фибробластов (Ortega A. et al., 2006).