Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
13.1.3.8. Паратгормон-родственный белок при хронической диабетической нефропатии
Конечная стадия почечной недостаточности из-за сахарного диабета, особенно диабета 2 типа, описана как медицинская катастрофа мирового масштаба (Ritz E. et al., 1999). Диабетическая нефропатия (ДН) характеризуется развитием протеинурии и последующего гломерулосклероза, состояниям, которым всегда предшествует развитие раннего гипертрофического процесса в клубочковом компартменте (Wolf G., Ziyadeh F.N., 1999). ДН характеризуется гипертрофией клубочковой и тубулярной структур почек, утолщением базальной мембраны, клубочковой гиперфильтрацией и накоплением компонентов внеклеточного матрикса в гломерулярном мезангии (гломерулоосклероз) и тубулярном интерстиции (тубулоинтерстициальный фиброз). Утолщение базальной мембраны, а также расширение мезангиальной матрицы связанны с ухудшением функции клубочков (протеинурия) (Osterby R. et al., 2001; White K.E., Bilous R.W., 2000).
Гипертрофия тубулоэпителиальных, а также клубочковых клеток, включая как висцеральные эпителиальные (подоциты), так и мезангиальные клетки, является ранним признаком поражения почек диабетом (Powers A.C., 2005; Wolf G., 2004). Известно, что при дабете происходит гипертрофия подоцитов, связанная с уменьшением их количества на клубочек (Kriz W. et al., 1998; Mifsud S.A. et al., 2001; Pagtalunan M.E. et al., 1997). Со временем гипертрофия подоцитов может стать неадаптивным ответом, ведущим к гломерулосклерозу. Механизмы, с помощью которых высокое содержание глюкозы (HG) приводит к гипертрофии почечных клеток, до сих пор полностью не изучены. Показано, что гипертрофия, вызванная HG, включает раннюю активацию ренин-ангиотензиновой системы с последующей индукцией TGF- β1, что, в свою очередь, активирует регуляторный белок p27Kip1 (Pantsulaia T., 2006; Wolf G. et al., 1998; Xu Z.G. et al., 2005), вовлеченный в ингибирование клеточного цикла с последующим увеличением синтеза клеточного белка (Huang H.C., Preisig P.A., 2000). TGF- β признан важным медиатором хронических заболеваний почек, которые характеризуются накоплением внеклеточногоматрикса (ECM) и развитием гломерулосклероза (Bottinger E.P., 2007; Lopez-Hernandez F.J., Lopez-Novoa J.M., 2012; Sutariya B. et al., 2016). Гипертрофия мезангиальных клеток (MC) является одним из самых ранних морфологических изменений при ДН (Wolf G., Ziyadeh F.N., 1999). Гипертрофированные MC секретируют больше белка ECM, что приводит к расширению мезангиального матрикса (Hu C. et al., 2015). TGF- β играет ключевую роль в накоплении ECM (McKay N.G. et al., 1993; Poncelet A.C., Schnaper H.W., 1998; Kolm V. et al., 1996).
В экспериментальном исследовании (Wu S.Z. et al., 2017) было изучено взаимодействие между передачей сигналов ПТГрП и TGF- β1 в MC крыс и роль ПТГрП в накоплении ECM. Показано, что воздействие ПТГрП значительно увеличило экспрессию белка фибронектина (FN) через 24 часа, в отличие от раннего ингибирующего эффекта на TGF- β1 или HG-индуцированную активацию FN. Этот дифференциальный эффект на экспрессию белка FN можно объяснить возвращением как PTH1R, так и T βRII в плазматическую мембрану в этот более поздний момент времени, что позволяет передавать сигналы через эти рецепторы. Установлено, что острое и хроническое системное введение ПТГрП оказывает различное влияние на диабетическую почку. Кратковременное введение ПТГрП может иметь ренопротективные эффекты из-за снижения активности передачи сигналов TGF- β при ДН, тогда как хроническое введение ПТГрП способствует накоплению ECM, опосредованному TGF- β1 У диабетических крыс короткое воздействие ПТГрП индуцирует интернализацию комплекса PTH1R-T βRII и предотвращает HG и TGF- β-опосредованную активацию Smad2/3 и активацию FN в MC крыс. Однако интернализованные рецепторы возвращаются на поверхность клетки после длительного воздействия ПТГрП и обеспечивают ПТГрП-индуцированную активацию FN.Эти данные продемонстрировали двойную роль ПТГрП в передаче сигналов TGF- β и повышающей регуляции ECM в MC. Информация о перекрестном взаимодействии между ПТГрП и TGF- β1 в почках представлена данными свидетельствующими, что непрерывная экспрессия или инкубация с ПТГрП индуцирует активацию TGF- β в MC и подоцитах (Ortega A. et al., 2012; Romero M. et al., 2010). Сообщалось, что длительное воздействие ПТГрП на культивируемые человеческие МС в отсутствие экзогенных факторов роста вызывает пролиферативный эффект (24 часа) с последующей гипертрофией в течение 72 часов (Ortega A. et al., 2012; Bosch R.J. et al., 1999; Hochane M. et al., 2013), который опосредуется TGF- β1 (Ortega A. et al., 2012).