Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

14.3.2. Остеотропные эффекты паратгормон-родственного белка, связанные с лактацией

ПТГрП участвует в регуляции транспорта кальция через плаценту в период беременности, когда он стимулирует рост костной ткани плода за счет резорбции кости матери и увеличения транспорта кальция через плаценту к плоду, а в период кормления грудью участвует в обеспечения насыщения молока необходимым для новорожденного количеством кальция (Rouffet J., Barlet J.P., 1995). Было проведено много исследований, показывающих, что синтез и секреция молока приводит к координации материнского метаболизма и процесса лактации после того, как эндокринные влияния, необходимые для начала лактогенеза, уже активировались. Поэтому неудивительно, что молочная железа скоординировано взаимодействует с костной тканью (основным местом хранения кальция) через эндокринную петлю обратной связи, которая имеет решающее значение для материнского гомеостаза кальция у грызунов и людей (Wysolmerski J.J. et al., 1995; Wysolmerski J.J., 2010; Goff J.P., 2014). Эта система обратной связи между костью и молочной железой уникальна для физиологического состояния лактации.

Лактация связана с быстрым, но обратимым уменьшением костной массы из-за ускоренной резорбции кости (Prentice A., 2000; Kovacs C.S., Kronenberg H.M., 1997). Лактация приводит к кратковременной потере костных минералов, чтобы обеспечить достаточное количество минералов, в том числе кальция для производства молока. После прекращения лактации гистологические, метаболические и гормональные изменения, происходящие в период лактации, возвращаются в исходное состояние, и реминерализация кости является центральной функцией в это время (Canul-Medina G., Fernandez-Mejia C., 2019).

Для производства молока требуется большое количество кальция, большая часть которого поступает из скелета матери. В результате лактирующие женщины теряют от 5 % до 8 % своей костной массы в течение первых 6 месяцев лактации, а кормящие грызуны могут потерять от 25 % до 30 % своей скелетной массы всего за 12–14 дней. Во время беременности и лактации организм женщины адаптируется к дополнительным потребностям в питании плода и новорожденного. Средний доношенный плод содержит около 30 г кальция, около 80 % которого накапливается в третьем триместре. В течение последних 6 недель в организм плода ежедневно поступает 300–350 мг кальция. Женщины, которые исключительно кормят грудью, теряют в среднем 210 мг кальция в день. Данные, полученные на грызунах и в клинических исследованиях, свидетельствуют о соответствии количества высвобожденного скелетного кальция количеству кальция, необходимого для производства молока. Это генетически запрограммировано и происходит независимо от потребления кальция с пищей или кишечной абсорбции минерала (Ryan B.A., Kovacs C.S., 2019). Новорожденный ежедневно потребляет 200 мг кальция из молока в течение первых 6 месяцев и 120 мг кальция из молока в течение последующих 6 месяцев (Kovacs C.S., 2016). Перенос кальция может быть вдвое больше у женщин, которые кормят двойню. Среднее потребление кальция матерью у североамериканских женщин недостаточно для удовлетворения потребностей кальция плода и новорожденных, если полагаться на нормальную эффективность всасывания кальция в кишечнике. Удовлетворение потребности плода во время беременности в минерале, обеспечивается адаптивным удвоением эффективности всасывания кальция в кишечнике, не требуя повышенного его потребления матерью, тогда как во время лактации обеспечение молока кальцием происходит за счет резорбции материнского скелета. Исследования на крысах (Zeni S. et al., 2003), коровах (Taylor M.S. et al., 2009), летучих мышах (Booher C., Hood W., 2010) и людях (Kalkwarf H.J., 1999) показали, что пищевых добавок с кальцием недостаточно для эффективной профилактики потери костной массы в период лактации, что позволило предположить, что это может быть неотъемлемым физиологическим следствием этого периода (Torres D.A., et al., 2019).

Было продемонстрировано, что потеря костной массы во время лактации не зависит ни от классических кальциотропных гормонов, ни от витамина D и ПТГ (Prentice A., 2000; Sowers M. et al., 1998; Moller U.K. et al., 2013). Некоторые данные свидетельствуют о том, что ПТГрП может быть медиатором повышенной резорбции кости (Ratcliffe W.A., et al., 1992; Lippuner K. et al., 1996; Bucht E., et al., 1995), но не все данные подтверждают эту гипотезу (Caplan R.H., 1995; Dobnig H. et al., 1995).

Исследование VanHouten J.N. et al. (2003) представляет прямое подтверждение того, что лактирующая молочная железа не только выделяет значительное количество ПТГрП в молоко, но также выделяет его в кровоток, где ПТГрП функционирует как системный гормон, который вероятно, является важным регулятором метаболизма костной ткани во время лактации. Показано, что целенаправленная делеция гена ПТГрП из эпителиальных клеток молочной железы приводит к снижению системных уровней ПТГрП и сохранению костной массы у кормящих мышей. Удаление ПТГрП из молочных желез у кормящих мышей -привело к снижению скорости резорбции кости, что подтверждено биохимическими маркерами и измерено гистоморфометрией. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что ПТГрП, выделяемый в кровообращение во время лактации, способствует остеокластической резорбции кости и потере костного кальция. Когда ПТГрП удаляется из лактирующей молочной железы, уровни циркулирующего ПТГрП снижаются, скорость резорбции кости уменьшается, а костная масса сохраняется. Эти данные подтверждают, что лактирующая молочная железа фактически выделяет ПТГрП в системный кровоток, индуцируя влияния на системный метаболизм кальция и костей Эти результаты свидетельствуют о том, что молочная железа активно участвует в регуляции метаболизма материнской кости во время лактации, высвобождая в кровообращение ПТГрП, действующий, как эндокринный медиатор резорбции кости.

Повышенные значения ПТГрП были достоверно связаны с состоянием грудного вскармливания, повышенными уровнями пролактина и более низкими уровнями эстрадиола в сыворотке, состояниями, возникающими во время лактации. Зафиксирована отрицательная корреляция между костной массой и уровнем ПТГрП у кормящих женщин. Кроме того, повышенные уровни ПТГрП были отрицательно и статистически значимо связаны с течением времени с изменением минеральной плотности кости как в позвоночнике, так и в шейке бедра. Эти данные четко подтверждают гипотезу о том, что ПТГрП является альтернативным механизмом, связанным с потерей костной массы во время лактации. (Sowers M.F. et al., 1996). Установлено, что ПТГрП, секретируемый молочной железой, и дефицит эстрогена, вызванный актом сосания, взаимодействуют в процессе резорбции кости. Однако сочетанного эффекта ПТГрП и дефицита эстрогена способствующего потере костной массы, недостаточно для воспроизведения полного ответа скелета на лактацию, что позволило предположить, что другие факторы также регулируют метаболизм кости в течение этого периода (Ardeshirpour L. et al., 2010). Скелетная система сохраняет свои структурные и функциональные роли посредством связи между остеобластами, которые ответственны за формирование кости, и остеокластами, которые ответственны за резорбцию кости и, таким образом, мобилизацию кальция. В нелактирующих условиях ПТГ в координации с витамином D регулирует этот механизм эндокринной обратной связи. Исследования на людях и грызунах позволили предположить, что действие ПТГ на кость не проявляется во время лактации (Wysolmerski J.J., 2010; VanHouten J.N. and Wysolmerski J.J., 2013). Следовательно, ПТГрП, а не ПТГ является критическим гормоном, ответственным за индукцию мобилизации кальция в костях во время лактации (Wysolmerski J.J. et al., 1995). ПТГрП через общий рецептор PTH1R индуцирует уменьшение пролифераци остеобластов и активировать гены, ответственные за дифференцировку остеокластов во время лактации. В остеобластах ПТГрП увеличивает экспрессию генов рецептор-активированного ядерного фактора каппа-B-лиганда (RANKL), матриксной металлопротеиназы 13, макрофагально-колониестимулирующего фактора, IL-6 и хемотаксического белка-1 моноцитов, факторы, которые, как известно, активируют дифференцировку остеокластов (Matsuo K., Irie N., 2008; Datta N.S., Abou-Samra A.B., 2009). Эти факторы, продуцируемые остеобластами, ответственны за индукцию многочисленных генов, включая матриксную металлопротеиназу 9, катепсин K и тартрат-устойчивую щелочную фосфатазу (Datta N.S., Abou-Samra A.B., 2009). Механизмы, используемые остеоцитами для мобилизации кальция, неизвестны, но предполагается, что молекулярные компоненты могут быть аналогичны тем, которые используются остеокластами. Показано, что ATP6V0D2, важный компонент вакуолярной АТФазы в остеокластах, и другие гены, связанные с остеокластической резорбцией кости, увеличиваются при дифференцировке остеобластов в остеоциты. Кроме того, ПТГрП увеличивает экспрессию ATP6V0D2 и индуцирует генерацию протонов первичными остеоцитами. Эти результаты дают новое понимание того, как остеоциты удаляют кальций из своих перилакунарных/периканаликулярных матриц путем активного подкисления их микроокружения (Jahn K. et al., 2017). Остеоциты экспрессируют гены, необходимые в остеокластах для резорбции кости, включая катепсин К, и лактация повышает их экспрессию. Показано, что делеция катепсина К в остеоцитах предотвращала увеличение лакунарной области остеоцитов, наблюдаемое во время лактации, а также влияние лактации на увеличение количества остеокластов и уменьшение объема губчатой кости, толщины корковой кости и механических свойств костной ткани. Кроме того, катепсина К делеция в остеоцитах увеличивала уровень ПТГрП в кости, предотвращала снижение сывороточного паратиреоидного гормона, индуцированного лактацией, но усиливала увеличение сывороточного 1,25-дигидроксихолекальциферола (1,25 (OH) 2D). Конечным результатом этих изменений является поддержание уровня кальция в сыворотке и молоке на нормальном уровне, обеспечивая нормальное развитие скелета потомства (Lotinun S. et al., 2019). Эти исследования подтверждают фундаментальную роль остеоцитарного перилакунарного ремоделирования в физиологических состояниях лактации и предоставляют генетические доказательства того, что происходящий из остеоцитов катепсин К способствует не только перилакунарному ремоделированию остеоцитов, но также и регуляции ПТГ, ПТГрП, 1,25 (OH) 2D, остеокластогенеза и потере костной массы в ответ на высокую потребность в кальции, связанную с лактацией.

При увеличении продолжительности грудного вскармливания костная масса матери может уменьшиться, несмотря на действия регулирующих механизмов, которые увеличивают задержку кальция в почках и реабсорбци минерала в кишечнике (Kovacs C.S., 2001; Vargas Zapata C.L. et al., 2004). Уменьшение костной массы может быть вызвано потерей кальция и гормональными изменениями во время беременности и лактации, но не было достигнуто единого мнения о долгосрочных последствиях таких адаптивных изменений для биохимических и гормональных параметров минерального гомеостаза и долгосрочного состояния скелета ((Kovacs C.S. 2016; Cross N.A. et al., 1995a). Остается спорным, является ли потеря большого количества кальция из материнской кости во время грудного вскармливания младенцев полностью обратимой. Нет достаточной ясности в вопросе о влиянии длительной лактации на минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе. Сообщалось, что увеличение продолжительности грудного вскармливания в значительной степени связано со снижением минеральной плотности кости (МПК) (Tsvetov G. et al., 2014; Hwang I.R. et al., 2016). Показано, что продолжительность лактации в период грудного вскармливания, а не самого грудного вскармливания была независимым фактором риска развития постменопаузального остеопороза (Kim H.J. et al., 2015; Okyay D.O. et al., 2013). И наоборот, утверждается, что грудное вскармливание может увеличить плотность костной массы и уменьшить частоту остеопороза (De Bakker C.M. et al., 2018), тогда как в других исследованиях продемонстрирована незначительная связь между кормлением грудью и развитием остеопороза в постменопаузе (Sahin Ersoy G. et al., 2015; Kaya A.E. et al., 2019). Связь между постменопаузальным остеопорозом и общей продолжительностью лактации и грудного вскармливания весьма неоднозначна и различается в разных популяциях. В Корее показано, что грудное вскармливание более 37 месяцев было существенно связано с низким МПК и высоким риском развития остеопороза (Hwang I.R. et al., 2016; Kim H.J. et al., 2015). Аналогичный результат был также обнаружен в Израиле (Tsvetov G. et al., 2014) и Мексике (Rojano-Mejia D. et al., 2011). В итальянском исследовании показано, что длительные периоды грудного вскармливания значительно повышают риск остеопоротического перелома после менопаузы (Bolzetta F. et al., 2014), а в исследованиях, проведенных в Шри-Ланки, длительное грудное вскармливание не оказывало вредного влияния на МПК у женщин в постменопаузе (Lenora J. et al., 2009). По данным, китайских исследователей длительная лактация при кормлении грудью не была независимым фактором риска для остеопороза в популяции женщин в постменопаузе в Китае, в то время как большее количество беременностей могло способствовать увеличению риска постменопаузального остеопороза у китайских женщин (Yan G., et al., 2019). В 16-летнем проспективном исследовании проведенном на 6500 женщинах в Канаде не выявлено ассоциаций лактации с клинической нестабильностью или рентгенографическими переломами позвонков или скоростью снижения МПК (Cooke-Hubley S. et al., 2019). Существует ряд аргументов, подтверждающих эти выводы. Во-первых, во время беременности и лактации может быть активирован механизм защиты кальция в костях. С одной стороны, повышенная кишечная абсорбция и почечная консервация кальция компенсируют потерю кальция в грудное молоко, чтобы уменьшить степень потери костной массы (Duan X. et al., 2017). С другой стороны, секреция ПТГрП, уравновешивает потерю костной массы. ПТГрП подавляет продукцию паратиреоидного гормона, чтобы регулировать транспорт кальция в плаценте и защищать материнский скелет. Потеря костной массы в течение этого времени опосредуется, в частности, секрецией ПТГрП из эпителиальных клеток молочных желез в системный кровоток. Впериод лактации ПТГрП циркулирует в кровотоке у нормальных людей в значительных количествах и, подобно ПТГ, увеличивает резорбцию кости для освобождения скелетных запасов кальция. (Swan K.L., Wysolmerski J.J., 2016). Эта ПТГ-подобная функция во время репродуктивных циклов, вероятно, является основным эволюционным давлением, которое помогло поддерживать способность ПТГрП взаимодействовать с общим с ПТГ-рецептором, хотя в любом другом аспекте два пептида функционируют по-разному.

Результаты обобщения фактических данных о связи продолжительности грудного вскармливания с риском развития остеопороза у женщин в постменопаузе в рамках метаанализа показали, что увеличение продолжительности грудного вскармливания увеличивает риск остеопороза в поясничном отделе позвоночника или шейке бедра (Lee E.N. et al., 2019). Сообщалось, что грудное вскармливание только в течение 6 месяцев привело к снижению плотности кости, которое прекратилось через 6 месяцев и вернулось к предыдущим уровням еще через 6 месяцев, тогда как плотность кости не вернулась к первоначальным уровням, когда грудное вскармливание продолжалось более 12 месяцев (More C. et al., 2001). В свете этого исследования определение пороговой продолжительности грудного вскармливания в отношении риска остеопороза представляется важным.

Остеокласт-индуцированные гены, которые кодируют связанные с ними белки, напрямую связаны с физической деградацией кости через инициацию деградации коллагена и растворения минералов. Следовательно, ПТГрП молочной железы и регулируемый остеобластами и остеокластами каскад транскрипции обеспечивают клеточные сигналы, необходимые для увеличения мобилизации кальция из кости во время лактации, чтобы обеспечить достаточное количество кальция для поддержки образования молока и гомеостаза кальция у матери. Точные механизмы, лежащие в основе потери костной массы в период лактации, не полностью исследованы. Мобилизация кальция и связанная с этим потеря костной массы в основном объясняются низким уровнем эстрогена и увеличением продукции ПТГрП молочными железами, что приводит к увеличению количества остеокластов (VanHouten J.N. et al., 2003; Ardeshirpour L. et al., 2010), а также ПТГрП-опосредованнымэффектам на метаболизм костной ткани (Kovacs C.S., 2005). Повышенная биологическая активность серотонина, приводящая к локальной секреции ПТГрП, может быть одним из механизмов, участвующих в потере костной массы (Hernandez L.L. et al., 2012).