Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

14.3.3.1. Взаимодействие серотонина и паратгормон-родственного белка в регуляции метаболизма кальция во время лактации

В регуляции ряда аспектов лактации важная роль принадлежит биоамину серотонину. Синтез и секреция серотонина из различных ненейронных тканей позволяет серотонину воздействовать аутокринными, паракринными и эндокринными способами на молочную железу во время лактации. Ранее было установлено, что молочная железа имеет от 4 до 6 подтипов серотониновых рецепторов, в зависимости от вида (Hernandez L.L. et al., 2009; Pai V.P. et al., 2009). Синтез серотонина (5-НТ) в эпителиальных клетках молочной железы индуцируется во время лактации. Было продемонстрировано, что серотонин стимулирует продукцию ПТГрП в молочной железе во время лактации. 5-НТ индуцировал экспрессию ПТГрП в эпителиальных клетках молочной железы у мышей или коров (Hernandez L.L. et al., 2012; Laporta J. et al., 2014a; 2014b). Дефицит серотонина (нокаут триптофан-гидроксилазы-1) приводит к снижению экспрессии ПТГрП молочной железы во время лактации, которая восстанавливается путем восстановления синтеза 5-HT (Hernandez L.L. et al., 2012; Zang W.J. et al., 2018). У серотонин-дефицитных мышей наблюдалась более низкая концентрация циркулирующего и молочного ПТГрП, а в их костных структурах уменьшалось количество остеоцитов, что указывает на нарушение способности мобилизовать костный кальций во время лактации (Laporta J. et al., 2014a; 2014b). Эти результаты связывают синтез 5-НТ с индукцией в нормальной молочной железе факторов регулирующих минеральный гомеостаз костной ткани. Во время лактации гомеостаз кальция регулируется ПТГрП с помощью механизма обратной связи (Hiremath M., Wysolmerski J.J., 2014; Horseman N.D., Hernandez L.L., 2014). Показано, что периферический дефицит серотонина во время лактации заметно снижает экспрессию ключевых кальциевых насосов и каналов (CaSR, ORAI-1 и PMCA2) как на уровне белка, так и на уровне транскрипта, а после введения экзогенного 5-HTP обнаружено увеличение экспрессии мРНК CasR, ORAI-1, NCX1, SERCA2, PMCA2 и SPCA1 (Laporta J. et al., 2014a). Это поддерживает гипотезу о том, что серотонин может положительно влиять на транспорт кальция как напрямую, путем увеличения его транспорта, так и косвенно через взаимодействие CaSR и ПТГрП (VanHouten J.N., Wysolmerski J.J., 2013). Серотонин, синтезируемый в молочной железе, регулирует также различные аспекты гомеостаза молочной железы во время лактации (Matsuda M.T. et al., 2004; Marshall A.M. et al., 2010). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (препарат флуоксетин) широко назначаются в качестве антидепрессантов беременным и кормящим женщинам, которые могут подвергаться особому риску развития патологических изменений костей, поскольку лактация связана со значительной потерей материнской костной ткани. Обнаружено, что флуоксетин повышает содержание кальция в сыворотке крови и снижает циркулирующие маркеры формирования кости во время лактации, но не влияет на остеокластическую резорбцию. Воздействие флуоксетина также улучшает эндокринную функцию молочной железы во время лактации путем увеличения синтеза серотонина и ПТГрП, который высвобождает кальций для синтеза молока и уменьшает объем минералов в костях (Weaver S.R. et al., 2018). Основная роль ПТГрП, полученного из молочных желез, во время лактации млекопитающих заключается в стимуляции резорбции кости для поддержания гомеостаза кальция у матери во время лактации. Было показано, что в дополнение к регуляторным эффектам ПТГрП на транспортеры и насосы кальция в молочной железе непосредственно влияет серотонин. Выдвинута гипотеза (Hernandez L.L., 2017) относительно контроля кальция во время лактации предполагающая, что серотонин напрямую стимулирует синтез ПТГрП в молочной железе и косвенно увеличивает его продукцию через регуляцию сигнального пути Hedgehog (Shh) и одновременно с этим серотонин напрямую увеличивает транспорт кальция в молочную железу и, следовательно, в молоко. Эти два действия серотонина объединяются, чтобы вызвать преходящую материнскую гипокальциемию, необходимую для дальнейшей стимуляции производства ПТГрП и мобилизации кальция из кости. С помощью этих двух путей серотонин способен изменять концентрацию кальция в материнской крови.

Одной из возможных физиологических ролей ПТГрП может быть регуляция транспорта кальция через молочную железу. ПТГрП обнаружен в очень высоких концентрациях в молоке различных млекопитающих. Концентрация ПТГрП в крови пикомолярная, а в молоке – наномолярная, т. е. намного выше. Повышение уровня ПТГрП в плазме венозной крови молочной железы демонстрирует возможную эндокринную функцию этого белка во время лактации. Также существуют доказательства того, что ПТГрП выполняет роль локального регуляторного фактора в лактирующей молочной железе козы, стимулируя секрецию кальция. Инфузия ПТГрП в артериальное русло овечьей молочной железы увеличивает в ней кровоток, что указывает на роль этого протеина в модуляции гемодинамики молочной железы. Регуляция синтеза ПТГрП лактирующей железой, наряду с действиями белка на региональный кровоток и секрецию кальция, поддерживают важную функцию молочной железы во время лактогенеза (Thiede M.A., 1994). Альвеолярные эпителиальные клетки молочной железы секретируют ПТГрП, поступающий в кровоток, который и стимулирует резорбцию из костной ткани кальция, который затем транспортируется через кровоток в молочную железу, где он активирует кальциевые рецепторы на базолатеральной мембране клеток, чтобы стимулировать поступление кальция в клетки для последующей секреции в молоко и ингибировать выработку и секрецию ПТГрП в молочной железе. Это свидетельствует о том, что серотонинергический контроль ПТГрП может регулировать высвобождение кальция из скелета путем активации передачи сигналов серотонина, а кальциевые рецепторы, активированные ПТГрП, опосредует обратное ингибирование ПТГрП для поддержания баланса кальция (Hiremath M., Wysolmerski J., 2014; Horseman N.D., Hernandez L.L., 2014). Эти результаты демонстрируют, что серотонин является критическим фактором для транспорта кальция в молочную железу и молоко, а также для способности молочной железы реагировать на изменения концентрации циркулирующего кальция и позволили констатировать, что серотонин регулирует выработку ПТГрП через регуляцию транспорта кальция в молочную железу. Полагают, что серотонин вызывает преходящую гипокальциемию, возможно, за счет увеличения транспорта кальция в молочную железу. Увеличение транспорта кальция в молочную железу во время лактации имеет решающее значение для стимуляции мобилизации кальция в костях с помощью ПТГрП, поскольку для индукции ПТГрП необходима временная системная гипокальциемия.

Серотонин и кальций взаимодействуют через петлю обратной связи, чтобы модулировать материнский гомеостаз кальция во время лактации. Существует два возможных пути использования серотонина и кальция для поддержания гомеостаза кальция у матери в период лактации. Повышенные концентрации серотонина увеличивают поступление кальция в эпителий молочной железы за счет увеличения синтеза ПТГрП. Увеличение потока кальция в молочную железу, в свою очередь, приводит к увеличению секреции кальция в молоко. Кроме того, повышенные концентрации серотонина приводят к увеличению секреции молочной железой ПТГрП, который взаимодействует с рецептором PTH1R на остеобластах, чтобы повысить активность и дифференцировку остеокластов для восстановления концентрации кальция в материнской крови за счет повышенной резорбции кости. Снижение концентрации кальция в крови происходит из-за повышенного усвоения кальция эпителием молочной железы через кальциевый канал ORAI1, что также приводит к повышенной секреции кальция в молоко при участии кальциевой АТФазы 2 плазматической мембраны (PMCA2). Снижение концентрации кальция затем вызывает увеличение выработки серотонина эпителием молочной железы, что вновь индуцирует увеличение выработки ПТГрП. (Hernandez L.L., 2017).