Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

14.4.2.1. Паратгормон-родственный протеин при инвазивном раке молочной железы

Как и многие другие солидные опухоли, рак молочной железы начинается как местное заболевание, но может распространяться на лимфатические узлы и отдаленные органы, формируя метастатический рак молочной железы (также известный как рак молочной железы на поздней стадии или стадии IV) (Weigelt B. et al., 2005). Метастазы в кости, легкие и другие органы являются распространенными и катастрофическими последствиями прогрессирования рака молочной железы. Большинство пациентов умирают не от первичной опухоли, а от раковой инвазии в дистальные участки (Mundy G.R., 2002; Roodman G.D., 2004). Фактически, у 10–15 % пациентов с раком молочной железы в конечном итоге развиваются отдаленные метастазы в течение трех лет после выявления первичной опухоли. Однако, нередки случаи проявления микрометастазов на отдаленных участках через 10 и более лет после первоначального диагноза. Таким образом, пациенты с раком молочной железы подвергаются риску развития метастазов в течение всей своей жизни (Weigelt B. et al., 2005; Scully O.J. et al., 2012). Одной из характерных особенностей метастазирования рака является то, что многие типы опухолей имеют тенденцию преимущественно колонизироваться в определенных тканях или органах. При раке молочной железы характерен органоспецифический характер распространения и преимущественно метастазирование в кость (частота встречаемости на уровне 47–60 %), печень (частота встречаемости на уровне 19–20 %), легкое (частота встречаемости на уровне 16–34 %) и мозг (частота встречаемости на уровне 10–16 %) (Chambers A.F. et al., 2002; Weigelt B. et al., 2005; Riggi N. et al., 2018; Minn A.J. et al., 2005b; Chen W. et al., 2018; Rostami R. et al., 2016).

Метастазирование рака представляет собой сложный, многоступенчатый процесс. Несмотря на то, что детальные механизмы, лежащие в основе метастазирования рака, далеко не поняты, метастатический каскад, вероятно, включает последовательные события диссоциации опухолевых клеток, неоангиогенеза первичной опухоли, интравазации, выживания и диффузии через лимфатическую и системную циркуляцию, адгезии к ткани-мишени, экстравазации, создания метастатических очагов в тканевой паренхиме и окончательное проявление клинически выраженного метастазирования на вторичном участке (Riggi N. et al., 2018; Chambers A.F. et al., 2002; Weigelt B. et al., 2005; Neophytou C. et al., 2018). Существующие данные свидетельствуют о том, что взаимосвязь между распространением опухолевых клеток и микроокружением целевых тканей/органов, которые они колонизируют, является краеугольным камнем метастазирования и играет ключевую роль в определении того, могут ли распространяющиеся опухолевые клетки выживать и расти с образованием метастатических опухолей.(Weigelt B. et al., 2005; Scully O.J. et al., 2012; Santa-Maria C.A., Gradishar W.J., 2015). Метастатическое распространение опухолевых клеток состоит из нескольких этапов, включая приобретение инвазивных свойств посредством генетических и эпигенетических изменений, взаимодействия опухоль-строма и колонизацию дистальных тканей и органов раковыми клетками (Nguyen D.X., Massague J., 2007). Тем не менее, диссеминированные клетки, которые выживают после воздействия проапоптотических сигналов в их новой среде, часто остаются в состоянии покоя во вторичных органах. Распространившиеся опухолевые клетки могут входить в состояние покоя, выходя из пролиферативного цикла на неопределенный период или достигая сбалансированного состояния пролиферации и апоптоза. Последующий выход из состояния покоя является результатом дальнейшей эволюции выживших диссеминированные клеток, накапливающих молекулярные изменения, а также посредством разрешающих взаимодействий с микроокружением опухоли. Приобретая эти характеристики, метастатические популяции могут оптимально адаптироваться к микросреде хозяина и инициировать колонизацию. (Giancotti F.G., 2013).

В настоящее время существуют две преобладающие и конкурентные модели метастазирования: модель раннего распространения, которая предполагает, что раковые клетки с метастатическим потенциалом высеваются на ранней стадии образования опухоли и находятся в состоянии покоя в течение определенного периода времени, и модель позднего распространения, которая предполагает, что метастазирование может возникают во время многоэтапного развития опухоли, а метастатические клетки возникают из-за неоднородности опухоли на более поздней стадии, которая производит более инвазивные мезенхимоподобные раковые клетки (Klein C.A., 2008; 2009; Riggi N. et al., 2018). Предполагается, что латентная фаза онкогенеза молочной железы может включать распространение клеток рака молочной железы на ранней, предсимптомной стадии развития первичной опухоли, когда диссеминированные раковые клетки остаются необнаруженными в костном мозге в течение многих лет,
прежде чем проявлять клинически идентифицируемые признаки (Hosseini H. et al., 2016; Hartkopf A.D. et al., 2014).

Опухолевые клетки, включая клетки рака молочной железы, продуцируют хемокиновые рецепторы, которые способствуют адгезии к специфическим клеткам, представляющим соответствующий поверхностный лиганд (известный лиганд для CXCR4 – это CXCL12). Органы с самой высокой экспрессией CXCL12 коррелируют с наиболее распространенными участками метастазирования рака молочной железы (Luker K.E., Luker G.D., 2006). Следствием этого является не только адгезия опухолевой клетки к участку, экспрессирующему лиганд, но и полимеризация актина и образование псевдоподий, что приводит к усилению инвазивности (Muller A., et al., 2001; Zlotnik A., 2008). Комбинация CXCR4/CXCL12 является наиболее важным хемокиновым механизмом, регулирующим метастатический потенциал для костного мозга, легких, печени и головного мозга (Zlotnik A., 2008; Luker K.E., Luker G.D., 2006). CXCR4 был идентифицирован в качестве сигнатурного гена при первичном раке молочной железы, экспрессирующего метастазирование кости (Kang Y. et al., 2003; Minn A.J. et al., 2005b). Его экспрессия в опухолях молочной железы увеличивается с прогрессированием рака (Allinen M. et al., 2004) и коррелирует с низкой выживаемостью (Li Y.M., et al., 2004). Исследование пациентов с раком молочной железы, у которых развились метастазы в скелет, подтвердило общую повышенную экспрессию как ПТГрП, так и CXCR4 (Bohn O.L., et al., 2010). В клетках рака молочной железы взаимодействие рецептора CXCR4/лиганда CXCL12 приводит к активации пути PI3K/AKT, который управляет ростом и выживанием клеток (Hennessy B.T. et al., 2005) и является ключевым сигнальным путем для CXCR4 (Luker K.E., Luker G.D., 2006; Chinni S.R. et al., 2006). Путь PI3K/AKT также важен для передачи онкогенных сигналов от среднего T онкопротеина и для развития аденокарцином молочной железы в системе PyMT (Fluck M.M., Schaffhausen B.S., 2009). Взаимодействие CXCR4/CXCL12 стимулирует метастазирование путем активации процессов ангиогенеза, хемотаксиса, адгезии и инвазии (Luker K.E., Luker G.D., 2006). Нейтрализации действия CXCR4/CXCL12 in vivo антителами (Muller A. et al., 2001), ингибирующим пептидом (Hatse S. et al., 2002) или миРНК (Liang Z, et al., 2005) ослабляет развитие метастазов в мышиной модели.

Исследования с использованием анти-ПТГрП антител показали угнетение костного обмена и остеолитических метастазов (Guise T.A. et al., 1996; Saito H. et al., 2005). У мышей, несущих ПТГрП-положительные ксенотрансплантаты рака молочной железы человека, антитела против ПТГрП снижали как первичный рост, так и развитие метастатической опухоли в легких. В целом, представленные (Li J. et al., 2011) данные демонстрируют, что в модели рака молочной железы ПТГрП играет роль способствующую инициации, прогрессированию и метастазированию опухоли, частично через активацию путей CXCR4 и AKT.