Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Буллезный пемфигоид

Более сотни буллезных дерматозов были описаны под различными терминами, такими как пузырчатка, plyctainia, phlyzakion. И только около 50 лет тому назад Левер (1956), на базе различных клинических и гистологических признаков, выделил буллезный пемфигоид как самостоятельный дерматоз в пределах широкой группы буллезных дерматозов, включая группу пузырчатки. Следующим этапом эволюции нашего понимания буллезного пемфигоида была демонстрация Jordon c коллегами (1967) того, что заболевание ассоциируется со связанными и циркулирующими аутоантителами, направленными против антигенов базальной мембраны многослойного плоского эпителия. В настоящее время аутоиммунное происхождение буллезного пемфигоида не вызывает сомнения. Об этом свидетельствуют наличие циркулирующих аутоантител, направленных против собственных антигенов, тканевое повреждение в месте фиксации иммунных комплексов, а также экспериментальные модели in vivo и in vitro; кроме того - транспланцентарная передача аутоантител от матери, страдающей буллезным пемфигоидом, к новорожденному и наличие особых генетических участков, ответственных за развитие этой патологии.

Клиническая картина буллезного пемфигоида наиболее часто встречается в ее классическом варианте. В патологический процесс, как правило, вовлекаются кожные покровы верхних и нижних конечностей, туловища, реже волосистой части головы, естественных складок и лица. Патологический процесс носит симметричный характер. Первичным морфологическим элементом являются везикулы и пузыри с прозрачным, реже геморрагическим содержимым, плотной покрышкой, располагающиеся на неизмененном (рис. 11, a, b) или гиперемированном фоне. Нередко высыпания сопровождаются уртикарными и/или папулезными элементами. Пузыри сохраняются несколько дней, а при их вскрытии формируются эрозивно-язвенные дефекты. Первоначальное поражение слизистой оболочки полости рта (рис. 11, c) имеет место в 20% случаях с последующим вовлечением кожи. Вовлечение конъюнктивы, слизистой носа, глотки, пищевода, половых органов выявляются крайне редко, преимущественно в случаях рубцующегося пемфигоида.

Некоторые пациенты обращают внимание на наличие зуда, уртикарных и/или пруригинозных элементов в течение нескольких недель, месяцев и даже лет до появлений пузырных элементов. Известно, что буллезный пемфигоид имеет два периода развития - продромальный (небуллезный) и буллезный. Отмечают, что в небуллезной фазе пемфигоид манифестирует часто неспецифически, таким образом, вводя клинициста в заблуждение при постановке правильного диагноза. Пациенты предъявляют жалобы на сильный зуд, сопровождающийся экскориациями или их отсутствием, экзематизацией, папулезными и/или уртикарными элементами. При этом зуд и неспецифические высыпания могут не только существовать несколько недель или месяцев, но и оставаться только единственным признаком болезни. В результате таким больным ставят диагноз различных заболеваний: пруриго, экзема, кандидоз, герпетиформный дерматит Дюринга, чесотка. Результаты проводимого лечения по поводу «диагностируемых» дерматозов бывает безуспешным или носит кратковременный положительный эффект. И только появление пузырей позволяет усомниться в ранее установленном диагнозе и заподозрить буллезный пемфигоид.

В дальнейшем при наличии специфической клинической картины буллезного пемфигоида (буллезная стадия) его диагностика обычно не вызывает затруднений. Однако в некоторых случаях картина буллезного пемфигоида принимает неспецифический характер. Ряд авторов такую неспецифическую манифестацию рассматривают как атипичные клинические варианты развития буллезного пемфигоида, диагностика которого опирается на морфологические и иммуногистохимические методы исследования.

На рис. 12 представлен ряд атипичных клинических проявлений буллезного пемфигоида. Названия вариантов пемфигоида различны и зависят от его клинической картины. Так, наличие папул и везикул, имеющих тенденцию к группировке с образованием дугообразных очертаний и напряженных пузырей на коже спины, конечностей и ягодиц, рассматривают как везикулезно-буллезный пемфигоид (рис.12, a). В случаях эритродермической формы буллезного пемфигоида патологический процесс возникает на фоне длительно протекающего хронического дерматоза (псориаза), где напряженные пузыри располагаются по всему кожному покрову, вплоть до волосистой части головы на фоне эритродермии. В случаях пруригинозной формы буллезного пемфигоида патологический процесс в виде пруригинозных элементов располагается на коже нижних конечностей и спины (рис. 12, b). Иногда пациенты могут длительно иметь высыпания локального характера с последующей генерализацией патологического процесса (рис. 12, c).

Некоторые клиницисты отмечают, что большое разнообразие терминов для одного и того же заболевания имеют только дерматологи! Однако необходимо отметить, что тщательный анализ клинических проявлений на базе лабораторно-диагностических методов исследований на молекулярно-биологическом уровне способствует не только повышению уровня клинических знаний практического врача, но и настороженности при постановке диагноза. Следует учитывать, что буллезный пемфигоид может проходить несколько стадий своего развития - от продромального периода и атипичных проявлений до классического варианта.

Сложности в диагностике буллезного пемфигоида наблюдаются и в случаях паранеоплазии, где клиническая картина может напоминать вульгарную пузырчатку, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайела. Клиническая картина буллезного пемфигоида паранеопластического генеза представлена на рисунке 13.

Среди патогенетических факторов буллезного пемфигоида важное место занимают аутоантитела. Одним из первичных деструктивных признаков в коже становится разрушение базальной мембраны эпидермиса с последующим образованием подэпидермального пузыря (рис.14, a). Аутоантитела, циркулирующие в сыворотке крови больных буллезным пемфигоидом, реагируют с компонентами базальной мембраны эпидермиса кожи человека и животных. Антитела не являются специфичными только для базальной мембраны эпидермиса, они взаимодействуют с антигенами базальных мембран эпителия слизистой оболочки полости рта, пищевода, трахеи, бронхов, желчного пузыря, уретры, мочевого пузыря и ряда других органов. Однако реакции с компонентами каких-либо иных структур тканей, помимо базальных мембран, не обнаружены. Позднее с помощью метода расщепления базальной мембраны эпидермиса солевым раствором удалось определить точную фиксацию аутоантител, а именно - в lamina lucida, которая всегда остается покрышкой образовавшегося подэпидермального пузыря. При этом установлено, что аутоантигенами буллезного пемфигоида являются соединения lamina lucida - гликопротеины с молекулярной массой 230 и 180 кДа, соответствующие антигену буллезного пемфигоида 230 (BP230 или антиген 1) и антигену буллезного пемфигоида 180 (BP180 - коллаген XVII типа). При пемфигоиде беременных и рубцующемся пемфигоиде аутоантитела больных преимущественно направлены к белку BP 180.

Недавно ряд исследователей продемонстрировали, что антигеном-мишенью буллезного пемфигоида являются отдельные эпитопы молекулы. Развивающийся В- и Т-клеточный ответ при аутоиммунных заболеваниях не ограничивается единственным «иммунодоминирующим» эпитопом, поскольку патогенетически значимые эпитопы выявляются на доменах BP230 и BP180. Дополнительные эпитопы в пределах одного и того же протеина или других молекул могут также играть определенную роль в развитии болезни. Этим феноменом можно объяснить наличие в сыворотке больных пемфигоидом аутоантител, одновременно направленных против различных компонентов полудесмосомального адгезивного комплекса, таких как плектин и ламинин 5, BP180 и BP230. Предварительный эпитоп-структурный анализ в ходе изучения буллезного пемфигоида показал, что аутоантитела к некоторым эпитопам внутриклеточных белков могут быть обнаружены в сыворотке больных данной патологией уже на ранней клинической стадии.

Указанные антитела при пемфигоиде в основном относятся к классу IgG и обнаруживаются у 60-80% больных. При пемфигоиде беременных выявлены IgG1- и IgG3-комплемент-связывающие антитела.

Непрямым методом иммунофлюоресценции в сыворотке крови больных буллезным пемфигоидом обнаруживают IgG-аутоантитела к антигенам базальной мембраны эпидермиса (рис. 14, b), а в случае отслоения эпидермиса от дермы - на эпидермальной части пузыря (рис.14, c). Это свидетельствует о том, что антигеном-мишенью являются белки lamina lucida.

С целью выявления фиксированных иммунных комплексов в тканях используется прямой метод иммунофлюоресценции. В криостатных срезах клинически интактных участках кожи больных буллезным пемфигоидом, независимо от клинических форм его проявления, выявляют фиксацию IgG в зоне базальной мембраны эпидермиса, а в месте формирования пузыря - на его покрышке (lamina lucida), что является диагностическим признаком буллезного пемфигоида (см. рис. 14, c). В той же локализации в ряде случаев можно наблюдать и фиксацию иммуноглобулинов других классов и ранних компонентов комплемента.

Итак, ввиду разнообразия клинической картины буллезного пемфигоида, наличия при нем продромального периода (в виде кожного зуда и атипичных проявлений заболевания), для установления диагноза требуются дополнительные более углубленные методы исследования, включая методы, основанные на использовании меченых антител.

a

a

b

b

c

c

Рисунок 11. Клинические проявления классического буллезного пемфигоида.

a - кожа живота: пузырь с серозным содержимым с плотной покрышкой, располагающейся на неизменном фоне;

b - кожа боковой поверхности туловища: множественные буллезные элементы с прозрачным или геморрагическим содержимым с плотной покрышкой;

c - слизистая оболочка полости рта: на твердом небе - эрозия красного цвета, на красной кайме верхней губы (слева) - геморрагическая корочка на месте вскрывшегося пузыря.

a

a

b

b

c

c

Рисунок 12. Атипичные проявления буллезного пемфигоида.

a - везикулезно-буллезная форма буллезного пемфигоида. На коже нижней трети спины множественные папулезные высыпания, имеющие тенденцию к группировке с образованием инфильтративных бляшек, на фоне которых располагаются везикулы, эрозии и геморрагические корочки. На коже верхней трети спины - эрозивные дефекты с ярко-красным дном и рассеянные папулезные элементы;

b - пруригинозная форма буллезного пемфигоида. На коже нижней трети спины множественные пруригинозные элементы на эритематозном фоне, экскореации;

c - локализованная форма буллезного пемфигоида на коже тыльной поверхности стопы. Бляшка, по периферии которой располагаются пузырь с серозным содержимым, с плотной покрышкой и геморрагические корочки на месте бывших пузырей.

a

a

b

b

Рисунок 13. Клинические проявления буллезного пемфигоида паранеопластического генеза.

a - кожа голени: буллезные элементы с геморрагическим содержимым, с плотной покрышкой и геморрагические корочки на месте бывших буллезных элементов;

b - кожа плечевого пояса: буллы, расположенные на неизменном фоне, с прозрачным содержимым, с плотной покрышкой и

эрозивная поверхность с красным дном, по периферии которых располагаются обрывки вскрывшегося пузыря.

a

a

b

b

c

c

Рисунок 14. Исследование материала больных буллезным пемфигоидом. х 400.

a - криостатный срез клинически интактного участка кожи больной. Окраска гематоксилином и эозином. Подэпидермальный пузырь;

b - срез кожи донора здорового человека. Обработка сывороткой больного буллезным пемфигоидом. Непрямой метод иммунофлюоресценции. Реакция в зоне базальной мембраны эпидермиса (стрелка);

c - срез кожи больного буллезным пемфигоидом. Обработка меченой сывороткой против иммуноглобулина класса G. Прямой метод прямой иммунофлюоресценции. Реакция в зоне базальной мембраны эпидермиса, на покрышке подэпидермального пузыря (стрелка).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074