Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Чеснокова Н П, Зяблов Е В, Селезнева Т Д,

2. Роль физических, химических и биологических факторов в развитии рака щитовидной железы

Известное выражение: «Здоровье – это возраст плюс образ жизни» – лишь подтверждает имеющиеся представления о том, что наряду с генетическими и онтогенетическими факторами, условия питания и обитания людей, а также особенности их взаимодействия с внешней средой оказывают несомненное влияние на онкологическую заболеваемость, в частности, малигнизацию щитовидной железы. Существует значительное число так называемых экологически опасных факторов.

В настоящее время все канцерогенные воздействия четко расклассифицированы и, соответственно, могут быть экзогенного или эндогенного происхождения, физической, химической и биологической природы.

Физические канцерогены – гетерогенная группа воздействий, включающая ионизирующую радиацию, в частности, ?-, ?-, ?-лучи, нейтроны и протоны, ультрафиолетовую, солнечную радиацию, электромагнитное воздействие, инфракрасные и рентгеновские лучи, длительное механическое воздействие.

Другие факторы, в частности, температурные и климато-световые воздействия микроволн и электрополей, ассоциируются с этногеографическими особенностями региона и соответственно с развитием «про- или антинеопластичесих» изменений в состоянии эндокринной системы.

В настоящее время, очевидно, что образование в геноме участка с активными онкогенными свойствами не всегда приводит к малигнизации клетки и тем более к развитию заболевания. Возможность сохранения в геноме онкогенов возникает лишь при ослаблении клеточных репарационных механизмов, а заболевание онкологической природы формируется лишь при нарушении механизмов элиминации малигнизированных клеток.

Воздействие ионизирующей радиации на организм является одним из ведущих этиологических факторов канцерогенеза, в том числе и онкологической патологии щитовидной железы.

Следует отметить, что в качестве дополнительных патогенетических и модифицирующих факторов радиационного канцерогенеза в тиреоидной ткани рассматриваются доза и тип облучения (однократное и многократное воздействия), пол и возраст субъекта, особенности ангиогенеза, аутоиммунной реакции и вариации поступления йода в щитовидную железу.

Как известно, одним из главных факторов, способствующих трансформации нормальных клеток щитовидной железы в опухолевые, является стимулирование пролиферации тиреоцитов под влиянием гормональных воздействий, факторов роста, дефицита йода. В отличие от взрослых в детском организме отмечена значительно большая способность отвечать увеличением тиреоидной ткани на фоне дефицита йода, гормонального дисбаланса, центрогенных нейрогуморальных влияний. Последнее, вероятно, объясняет повышенную чувствительность в детском возрасте как к внешнему, так и внутреннему облучению.

Канцерогенное действие ионизирующей радиации наиболее высокое в возрасте до 15–19 лет, что нередко объясняется значительно большей (в 50–70 раз) интенсивностью пролиферации тиреоцитов в детском возрасте, по сравнению с периодом в 40–60 лет.

Данные онкоэпидемиологии по республике Беларусь свидетельствуют о том, что злокачественные новообразования в щитовидной железе обычно появляются через 3–5 лет после облучения; пик развития неоплазии наблюдается через 15–20 лет. При этом возникают те же опухоли и с той же морфологией, что и у необлученных людей; единственной отличительной их особенностью является мультицентричность.

Отмечено, что небольшие дозы внешнего облучения могут вызывать развитие неоплазии в щитовидной железе даже спустя 10–20 лет после воздействия канцерогена. При этом, по-видимому, нет пороговой дозы воздействия, доза облучения даже в 7 рад резко увеличивает риск возникновения рака. Зависимость развития РЩЖ линейна при дозах в диапазоне до 1000 рад. Приблизительно 5 случаев рака в год может развиваться у лиц, подвергшихся облучению в 1 рад. При дозах облучения в 200–500 рад у 5 % облученных возможно возникновение РЩЖ примерно через 20 лет после облучения.

Следует отметить, что источником нежелательного облучения щитовидной железы могут являться диагностические и терапевтические мероприятия, проводимые в связи с нетиреоидной патологией (опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания). Установлено, что при химиотерапевтическом и лучевом лечении онкологических больных в организме образуются свободные радикалы, возникает недостаточность механизмов антирадикальной защиты клеток, дезорганизации структуры ДНК.

Как известно, воздействие канцерогенов физической природы приводит не только к развитию генных мутаций и хромосомных аббераций, но и к повышению проницаемости ли-
зосомальных мембран, дефициту АТФ, подавлению окислительно-восстановительных реакций, то есть развитию комплекса эпигеномных мутаций.

Наряду с канцерогенным эффектом физических факторов, очевидно, что развитие неоплазий может индуцироваться под влиянием химических канцерогенов – непрямого и прямого действия, экзогенного или эндогенного происхождения.

К экзогенным канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и аминоазосоединения, N-нитрозосоединения, металлы, металлоиды, лекарственные препараты, афлотоксины. К группе канцерогенов эндогенного происхождения относят свободно-радикальные продукты липопероксидации, модифицированные формы холестерина, жирных кислот, гормоны.

К настоящему моменту отмечено более 1300 химических соединений, большинство из которых являются проканцерогенами, приобретающими свойства высокоактивных канцерогенов в процессах метаболизма в самом организме.

Трансформация проканцерогенов в канцерогены происходит главным образом под влиянием неспецифических оксидаз в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и других органов. Так, полициклические ароматические углеводороды типа бензпирена или диметилбензантрацена превращаются в эпоксиды. В то же время, некоторые проканцерогены трансформируются в канцерогены в результате спонтанных реакций.

Канцерогены прямого действия, такие как нитрозамины, бетта-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид, вызывают канцерогенез без предварительной метаболической трансформации. Все химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК, присоединяясь к ней ковалентно и вызывая образование многочисленных аддуктов, индуцируя одно- и двунитевые разрывы ДНК.

Процесс возникновения и роста опухолей под влиянием химических канцерогенов носит двухфазный характер, причем первая фаза онкогенной трансформации клеток характеризуется длительным латентным периодом (до 2 лет) без признаков опухолевой прогрессии после воздействия канцерогенов. Однако повторное воздействие на тот же участок неканцерогенного вещества, стимулирующего регенеративную активность клеток, вызывает формирование сигнала доброкачественной опухоли, а затем и неоплазии.

Существенное влияние на молекулярно-клеточные механизмы канцерогенеза оказывают полициклические ароматические углеводороды; последние обладают способностью превращать видимое излучение в ультрафиолетовое, индуцирующее развитие мутаций и онкогенной трансформации клеток.

Относительно роли N-нитрозаминосоединений в патогенезе рака различной локализации было выявлено, что нитрозаминовая нагрузка у людей носит не только алиментарный экзогенный характер, но и возникает в процессе усиленного эндогенного синтеза в организме оксида азота (NO) при хронических воспалительных процессах при участии индуцибельной NO-синтетазы. В свою очередь, NO является источником образования канцерогенных нитрозаминов, реактивных кислород- и азотсодержащих соединений, повреждающих ДНК.

Как известно, одним из этиологических и патогенетических факторов развития РЩЖ является недостаточное поступление йода в организм.

Установлено, что в случаях выраженной недостаточности поступления йода происходит относительный прирост заболеваемости за счет фолликулярных карцином, а папиллярная карцинома начинает доминировать в случаях избыточного поступления йода при йодной профилактике. В ряде случаев избыток или недостаточность поступления йода в организм сочетаются с канцерогенным действием на щитовидную железу ионизирующей радиации, как это имело место при аварии на Чернобыльской АЭС.

Одним из факторов, который может обусловить увеличение частоты возникновения РЩЖ, является использование в комплексной терапии I131. Однако эта точка зрения поддерживается не всеми: так, известно, что применение I131 для лечения диффузного токсического зоба не сопровождается увеличением частоты развития РЩЖ.

В механизмах обеспечения щитовидной железы, а также лактирующей молочной железы йодом, важная роль отводится активности специфического белка – натрий/йод симпортера. Вариабельная экспрессия этого белка характерна для РЩЖ и рака молочной железы. Экспрессия этого белка в щитовидной железе модифицируется под влиянием факторов роста – эпидермального, инсулиноподобного, трансформирующего–белка фактора, а также эстрогенов. Указанные факторы роста вовлечены в процесс неопластической трансформации щитовидной железы.

Доказано, что у больных с новообразованиями щитовидной железы значительная часть функционирующего тиреоидного эпителия заменяется недеятельной в функциональном отношении тканью щитовидной железы с наличием интратиреоидного йодного дефицита. В условиях хронического дефицита йода формируются следующие механизмы канцерогенеза:

1) повышение уровня в крови ТТГ-фактора роста;

2) повышение чувствительности тиреоцитов к действию тиреотропного гормона (ТТГ) за счет возрастания внутриклеточной концентрации цАМФ и калия;

3) усиление ростстимулирующего эффекта эндотелиального фактора роста за счет снижения содержания йодликтона (йодированного деривата арахидоновой кислоты);

4) активация ангиогенеза, механизм которой остается невыявленным в условиях дефицита йода.

В литературе постоянно дискутируется вопрос о роли алиментарных факторов как факторов риска малигнизации клеток. Показана патогенетическая взаимосвязь между интенсивным употреблением жиров и возникновением у человека рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы. Доказано, что у человека фактором риска развития ряда опухолей является избыточное потребление насыщенных жиров, в то время как у животных ненасыщенные жиры (оливковое масло, масло соевых бобов, кукурузы) в большей степени стимулируют химический канцерогенез, чем насыщенные. Установлено, что такие продукты окисления ненасыщенных кислот, как эпоксиды, перекиси, гидроперекиси обладают мутагенными и канцерогенными свойствами. В процессе окисления полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в рыбьем жире, образуются липопереки-
си – источники образования эпоксидов, кетонов, альдегидов.