Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
2.3.1. Общая характеристика, этиологические факторы
Сепсис и септический шок представляют собой системный ответ организма на инфекцию, проявляющийся комплексом стереотипных метаболических, функциональных и структурных нарушений. Возникновение сепсиса и септического шока обусловлено интенсивной продукцией под влиянием инфекционных патогенных факторов комплекса цитокинов, являющихся медиаторами воспалительного процесса [3, 4].
Сепсис и септический шок являются основными причинами летального исхода у так называемых критических больных, в связи с чем очевидна дальнейшая необходимость детализации существующих представлений о патогенезе указанных форм патологии.
В последние годы резко возрастают факторы риска развития септических состояний в связи с внедрением новых хирургических и медицинских технологий, в частности, интубационного оборудования, хирургических протезов, сосудистых и мочевых катетеров, повреждающих ткани и тем самым способствующих проникновению эндогенной микрофлоры через гистогематический барьер в кровь.
Обращает на себя внимание тот факт, что терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром грамотрицательных бактерий и других веществ, содержащих эндотоксины. Повреждение целостности слизистой кишечника, повышение проницаемости гистогематического барьера могут иметь место не только при локальных воспалительно-деструктивных процессах в кишечнике, но и при различных стрессовых ситуациях, осложняющихся нарушением кровообращения в кишечнике, развитием ишемии, гипоксии, избыточным освобождением водородных ионов, лизосомальных гидролаз, цитокинов, что приводит к интенсивному поступлению микрофлоры в системный кровоток с последующим развитием септического состояния.
Сепсис нередко осложняет развитие травматического шока, геморрагического шока, кишечную непроходимость.
Способствуют развитию сепсиса вторичные иммунодефицитные состояния, возникающие в случаях применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии, радиации.
Увеличение риска развития сепсиса отмечается при панкреатитах, сахарном диабете, жировой эмболии, травматическом повреждении различных тканей и других формах патологии.
До недавнего времени причиной развития сепсиса и септического шока в значительном проценте случаев была грамположительная инфекция, особенно стрептококковая и стафилококковая флора. Однако в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия все чаще причиной сепсиса является грамотрицательная микрофлора. Следует отметить, что при применении больших доз антибиотиков широкого спектра действия возникает массовая гибель бактерий в микробиоценозах кишечника, легких, мочеполовой системы; происходит всасывание в кровоток продуктов распада микроорганизмов, в частности, эндотоксинов. Последнее приводит к развитию эндотоксикоза, осложняющегося нередко эндотоксиновым шоком.
В настоящее время отмечают, что частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса в большинстве клинических центров США примерно одинаковая [3].
Грамположительные микроорганизмы не имеют в клеточной стенке эндотоксина, имеют липополисахаридную капсулу, их клеточная стенка содержит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Каждый из этих слоев может содержать такие полимеры, как тейхоновая, тейхуроновые кислоты, полисахариды. На поверхности клеток располагаются специфические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М. Развитие септического ответа индуцируют гликоколикс грамположительной микрофлоры, предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки. Установлено, что предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки индуцируют продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО, ИЛ-1. Пептидогликаны и тейхоновая кислота активируют альтернативные пути активации комплемента, изменяют активность макрофагов и лимфоцитов [4]. Комплекс ответных реакций на инвазию грамположительной инфекции является более сложным по сравнению с эндотоксикозом. В то же время отмечаются и общие с эндотоксикозом закономерности формирования метаболических и функциональных расстройств [31].
В настоящее время идентифицировано большое количество токсинов грамположительной микрофлоры, реализующих свои эффекты через индукцию цитокинов, воспалительных лейкотриенов, простагландинов, а также через каскад реакций активации системы комплемента, тромбоцитарного звена системы гемостаза, коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Одним из токсинов, выделенных при грамположительном сепсисе, является токсин-1, который, действуя подобно эндотоксину, вызывает синдром септического шока, инициирует системный воспалительный ответ.
Подобно грамотрицательным бактериям, грамположительные бактерии за счет продуцируемых ими токсических субстанций повышают проницаемость сосудистой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, повышают проницаемость цитоплазматических мембран, вызывая развитие цитолиза.
Ведущая роль в развитии грамотрицательного сепсиса отводится эндотоксину. Как известно, эндотоксины продуцируются различными грамотрицательными бактериями, в частности, кишечной палочкой, протеем, сальмонеллами, шигеллами, менингококком и другими возбудителями инфекций.
Установлено, что клеточная оболочка грамотрицательных бактерий имеет три слоя: внутренний (цитоплазматическая мембрана), средний слой (плотная мембрана, пептидогликановый слой) и наружный слой (наружная мембрана, представленная липопротеидами и липополисахаридами). Липидные компоненты в наружной мембране расположены асимметрично: фосфолипиды находятся преимущественно внутри, а липополисахариды (ЛПС) локализованы во внешней части наружной мембраны. ЛПС как поверхностная структура бактериальной клетки включает О-антигены, несущие в себе сайты связывания для антибактериальных антител, рецепторы для бактериофагов. ЛПС влияют на рост и жизнедеятельность грамотрицательных бактерий. В то же время ЛПС у человека и животных вызывает выраженный эндотоксический эффект [1].
ЛПС, выделенный из различных видов бактерий, состоит из гетерополисахаридной части, которая ковалентно связана с липидным компонентом, названным липидом А. Эти две части детерминируют различные свойства ЛПС. Гетерополисахаридная часть (О-специфические боковые цепи и ядро) несет структуры, которые распознаются лектинами, специфическими антителами и бактериофагами. Другая функционально важная часть ЛПС – липид А – ответственна за эндотоксический эффект. Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бактерий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологическими эффектами, в частности, пирогенностью, летальной токсичностью, иммуногенностью, митогенностью, связывается с мембраной клеток эукариотов, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов кислорода, оксида азота, активирует прокоагулянтную систему и систему фибринолиза.
Помимо эндотоксина, в развитии грамотрицательного сепсиса определенная роль отводится экзотоксинам.
В настоящее время очевидно, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной комплекса разнообразных метаболических, структурных и функциональных расстройств, свойственных сепсису. Очевидно, что сепсис представляет собой системный воспалительный ответ, индуцируемый не только комплексом токсических соединений, присущих бактериальной клетке, но и громадным количеством образующихся медиаторов воспаления в клетках различных органов и тканей, обладающих взаимопотенцирующим действием и обусловливающих полиморфизм клинических проявлений патологии.
Характерным признаком сепсиса является развитие лихорадочной реакции, обусловленной избыточной продукцией эндопирогенов. В ряде случаев у пожилых субъектов с исходно нарушенной терморегуляцией сепсис развивается на фоне гипотермии.
Нарушения внешнего дыхания проявляются вначале развитием гипервентиляционного ответа с последующим формированием дыхательного алкалоза и утомлением дыхательной мускулатуры.
Сердечно-сосудистой системе свойственны выраженные функциональные сдвиги, которые в значительной мере определяют исход сепсиса, причем в ранней фазе сепсиса отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения сердечного выброса, результатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может снижаться, между тем периферическое сосудистое сопротивление либо остается сниженным, либо возрастает, однако гипотензия сохраняется.
Естественно, что снижение артериального давления, а также патогенное воздействие токсических и ферментных факторов патогенности микроорганизмов являются причинами развития преренальной, а затем ренальной формы почечной недостаточности с характерными признаками ее в виде гиперазотемии и олигурии.
Достаточно быстро вовлекается в системный воспалительный процесс печень, развивается желтуха, диспротеинемия.
При сепсисе нередко поражается и центральная нервная система, что проявляется дезориентацией больного, летаргией, возбуждением.
Одним из ранних проявлений сепсиса являются расстройство коагуляционного гемостаза и фибринолиза, развитие ДВС-синдрома.
Неуклонное падение артериального давления, депонирование крови в периферических сосудах, развитие явлений стаза, внутриорганных и внутриполостных геморрагий являются важнейшими факторами прогрессирующей острой сосудистой недостаточности, полиорганной недостаточности, первичной остановки дыхания и гибели больного.
Грозным осложнением сепсиса является септический шок, характеризующийся прогрессирующей гипотензией, несмотря на инфузионную терапию, нарушением тканевой перфузии, развитием лактатацидоза, олигурии, полиорганной недостаточности, расстройствами гемостаза и микроциркуляции, развитием геморрагического синдрома [23].
Септический шок скоротечен, диагностика его достаточна трудна, несмотря на стереотипность клинических проявлений, требует незамедлительной патогенетически обоснованной терапии, адаптированной к характеру метаболических и функциональных расстройств у конкретного больного.
Какова же динамика образования воспалительных медиаторов, опосредующих цитопатогенные эффекты токсических факторов грамположительной и грамотрицательной микрофлоры в процессе развития сепсиса и септического шока?
В настоящее время более четко систематизированы механизмы развития эндотоксикоза и, соответственно, грамотрицательного сепсиса.
Первичные, или начальные этапы развития обусловлены способностью эндотоксина рецептироваться различными клетками крови, в частности, тромбоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками, гепатоцитами.
Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен диссоциации между степенью эндотоксемии и тяжестью клинических проявлений патологии, когда при отсутствии циркулирующего токсина в крови развивается характерная картина токсикоза и шока.
Важнейшими медиаторами септического воспалительного ответа являются комплемент; продукты метаболизма арахидоновой кислоты – лейкотриены, простагландины, простациклин, тромбоксан; цитокины – ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; гистамин; клеточные адгезивные молекулы; каскад ферментов прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем; лизосомальные ферменты; активные формы кислорода; оксид азота и др. [33, 34].
Указанные медиаторы, как очевидно, являются и медиаторами локальной воспалительной реакции. Детальная классификация этих медиаторов, их происхождение и оценка биологического действия даны выше.
На раннем этапе эндотоксемии мононуклеары являются источником выброса ФНО и ИЛ-1, являющихся основными медиаторами эндотоксемии. Отмечено также и возрастание ИЛ-6. Антигенстимулированные макрофаги являются источником образования метаболитов арахидоновой кислоты – лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана А2, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, ФАТ, оксида азота [8].
Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септических реакциях также являются источником образования ряда цитокинов, в частности, ФАТ, фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных белков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простагландинов,свободных радикалов.
В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с системным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы.
Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически активных соединений, в частности катехоламинов, серотонина, тромбоксана А2, тромбоцитарных факторов свертывания крови.
Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечен в патофизиологию сепсиса. Патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов, поврежденных клеток эндотелия. В свою очередь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную реакцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.
Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего поражаются легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А2, оксида азота, свободных радикалов, вызывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопление вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и депрессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактивных соединений в динамике сепсиса.
Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-синтетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и освобождению значительного количества NO [12, 35]. В свою очередь, NO внутри гладкомышечной клетки связывается с геминовой простетической группой цитозольной гуанилатциклазы, образуя нитрозил-геминовый комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ в гладкомышечных элементах и развитие вазодилятации сосудов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором активации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние [22].
Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.
Однако в ряде работ показано, что в процессе развития септического состояния возможно возрастание уровня тромбоксана А2, серотонина,катехоламинов, что может привести к развитию сосудистых спастических реакций.
Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели клеток). Экспериментально установлено, что ФАТ, ФНО вызывают развитие гипотонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке.
Проведенные нами исследования в экспериментах с моделированием холерного эндотоксикоза в опытах на белых крысах позволили установить дозозависимую активацию процессов липопероксидации, характеризующуюся избыточным накоплением в плазме крови и эритроцитах малонового диальдегида, диеновых конъюгатов на фоне подавления активности СОД и каталазы – ключевых ферментов антиоксидантной системы [17, 18, 19, 20].
Параллельно проведенное изучение реологических свойств крови на модели холерного эндотоксикоза, достигаемого внутрибрюшинным введением белым крысам эндотоксина в дозе, эквивалентной DL50, свидетельствовало об усилении разрушения эритроцитарных агрегатов, нарушении деформируемости эритроцитов, появлении так называемых «жестких» эритроцитов. Как известно, появление «жестких» эритроцитов в значительной мере может быть обусловлено активацией процессов липопероксидации, приводящей к распаду лецитина и усилению гемолиза.
Касаясь значимости активации процессов свободнорадикального окисления в динамике эндотоксикоза, следует отметить, что промежуточные продукты пероксидации липидов обладают мощным сосудорасширяющим действием, а конечная генерация гипохлоридных и гипероксидных радикалов полностью дезорганизует метаболизм клеток.
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что коллаптоидно-шоковую артериальную гипотонию при сепсисе обусловливают вазоактивные соединения с разнонаправленными механизмами действия: ФНО, ФАТ, ИЛ-1, лейкотриены, простагландины, кинины, комплемент, гистамин, серотонин и др. Молекулярно-клеточные механизмы их действия представлены выше.
Прогрессирующая гипотония в динамике шока сочетается с экстравазацией жидкости, патологическим депонированием крови, развитием стаза, тромбоза, геморрагий в сосудах микроциркуляторного русла различных периферических органов и тканей, что приводит к развитию в них дистрофических процессов, очаговых некрозов.
Расстройства микроциркуляции при септических состояниях обусловлены активацией трех взаимосвязанных механизмов:
а) внутреннего механизма формирования протромбиназы за счет активации
XII фактора с участием комплемента, иммунных комплексов, высокомолекулярного кининогена;
б) внешнего механизма гемостаза за счет освобождения эндотелием, гранулоцитарно-макрофагальными элементами тромбопластина;
в) тромбоцитарного звена системы гемостаза, так как тромбоциты первыми захватывают липополисахарид (эндотоксин), активируются и стимулируют различные клеточные элементы к продукции цитокинов – ФАТ, ФНО, ИЛ-1, протеаз, усиливающих и ускоряющих коагуляцию крови. Следует отметить, что повышенную свертываемость крови можно диагностировать лишь в начальной стадии эндотоксикоза, а в поздней, и тем более при шоке, система гемостаза находится с состоянии выраженной гипокоагуляции, вплоть до полного несвертывания крови. Это обстоятельство объясняется мощным усилением антикоагуляционного потенциала крови.
Механизмы гипокоагуляции крови включают в себя прямое влияние эндотоксина на антикоагулянтные механизмы за счет усиления высвобождения антикоагулянтов клеточно-тканевого происхождения. В ответ на первичное усиление активности прокоагулянтной системы крови под влиянием эндотоксина и цитокинов возникает компенсаторное усиление синтеза и секреции естественных первичных антикоагулянтов, в частности, гепарина, антитромбина III, a-I-антитрипсина, антитромбопластина, a-2-макроглобулина и др. В то же время в динамике эндотоксикоза в кровотоке появляются вторичные антикоагулянты, образующиеся в ходе ферментативной дезактивации и деградации коагуляционных факторов, а также фибринолиза. Эти вторичные антикоагулянты представлены фибрином, продуктами деградации фибрина и фибриногена, клеточными протеиназами, расщепляющими активные факторы коагуляции, неферментативными комплексами адреналина с гепарином, фибриногеном и его фрагментами.
Характерной для эндотоксикоза является и активация фибринолиза по внутреннему и внешнему механизмам [5].
Первый связан с активацией XII фактора, который запускает не только каскад последовательно активирующихся коагуляционных факторов, но одновременно растормаживает плазменные активаторы плазминогена, увеличивая содержание и активность плазмина.
Активация внешнего механизма фибринолиза обеспечивается эндотоксином за счет секреции многочисленных протеаз активированными клетками иммунной и ретикулоэндотелиальной систем.
В ряде исследований отмечено, что при эндотоксиновом шоке система фибринолиза может не усиливаться, а угнетаться. Это может быть обусловлено чрезмерной активацией антикоагуляционных механизмов, обеспечивающих помимо блокады прокоагулянтных факторов ингибирование системы фибринолиза.
Важнейшими факторами антифибринолитической системы являются белки острой фазы с ингибиторной функцией по отношению к широкому спектру протеаз, в том числе и плазмину. Индукторами синтеза белков острой фазы являются ИЛ-1, ИЛ-6, ФАТ, ФНО, интерферон, ростовые факторы клеток. Антифибринолитическим действием обладают многие липиды плазмы крови – холестерин, ЛПОНП, ЛПНП, триглицериды.
Обращает на себя внимание тот факт, что большинство экспериментальных исследований по изучению влияния бактериальных эндотоксинов на состояние процессов коагуляционного гемостаза и фибринолиза проведено на высокочувствительных животных – морских свинках, кроликах, белых мышах, для которых характерна чрезвычайно короткая фаза гиперкоагуляции в динамике ДВС-синдрома, сменяющаяся гипокоагуляционными сдвигами с выраженным истощением факторов прокоагулянтной системы на фоне активации антикоагулянтных механизмов.
Следует отметить, что изучение молекулярно-клеточных механизмов расстройств гемостатического потенциала крови наиболее целесообразно в эксперименте в начальном периоде индукции гиперкоагуляционных сдвигов для выявления всей динамики расстройств взаимодействия прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем для разработки принципов медикаментозной коррекции, обеспечивающей профилактику гипокоагуляционных сдвигов, свойственных эндотоксиновому шоку.
Последнее определило необходимость изучения комплекса показателей прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем в динамике интоксикации, индуцируемой введением холерного эндотоксина в сублетальных и частично летальных дозах белым крысам, обладающим достаточно высокой резистентностью к действию указанного патогенного фактора. Использование нескольких модификаций экспериментов с подкожным и внутрибрюшинным введением эндотоксина позволило установить некоторые особенности инициирующих механизмов расстройств гемостатического потенциала крови. При легких формах бактериальной интоксикации активация антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза могут предшествовать активации прокоагулянтной системы [19, 36]. В условиях комплексного введения холерного энтеро- и эндотоксина белым крысам в сублетальных дозах, а также частично-летальных, несмотря на их резистентность к воздействию энтеротоксина и отсутствие развития диареи и дегидратационного синдрома, возникала определенная модификация эффектов на изучаемые показатели активности прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем по сравнению с таковыми показателями в группе животных в аналогичные сроки наблюдения, которым вводили лишь холерный эндотоксин.
Так, в условиях комплексного воздействия токсинов спустя 4 часа после их введения отмечалось укорочение силиконового времени свертывания крови, снижение индекса диапазона контактной активации (ИДКА), что свидетельствовало о внутрисосудистой активации плазменных факторов свертывания крови. Между тем введение одного холерного эндотоксина не отражалось на состоянии активности прокоагулянтной системы крови в указанные сроки интоксикации. Комплексное введение эндо- и энтеротоксинов приводило к увеличению уровня антитромбина III, суммарной фибринолитической активности крови, снижению содержания фибриногена, как в соответствующий период интоксикации, индуцированной лишь введением эндотоксина [37]. При этом уровень активаторов плазминогена заметно возрастал как по сравнению с контролем, так и по сравнению с показателями животных, которым вводили лишь эндотоксин.
Спустя сутки после введения холерного эндотоксина в сублетальной дозе обнаруживалось укорочение спонтанного времени свертывания крови, уровень антитромбина III оставался высоким, суммарная фибринолитическая и плазминовая активности крови превышали контрольные показатели, как и на предыдущей стадии интоксикации, одновременно возрастали активность активаторов плазминогена и антиплазминовая активность крови.
В другой модификации экспериментов спустя сутки после комплексного воздействия холерных эндо- и энтеротоксинов отмечалось увеличение не только спонтанного, но и силиконового времени свертывания крови. Однако показатели антикоагулянтной активности крови и системы фибринолиза были значительно выше показателей нормы, как и в группе животных с введением лишь одного эндотоксина.
Таким образом, в используемых нами дозировках (100 мкг/кг или DL50 для мышей) холерный энтеротоксин не оказывал модифицирующего воздействия на эффекты эндотоксина, на антикоагулянтные механизмы и систему фибринолиза белых крыс, отличающихся устойчивостью к цитопатогенному воздействию экзотоксина на энтероциты.
Увеличение дозы воздействия эндотоксина и энтеротоксина до развития частично-летального эффекта сочеталось с развитием гиперкоагуляционных сдвигов спустя 4 часа после введения токсинов. При этом активность антитромбина III, суммарная фибринолитическая активность, плазминовая активность, активность активаторов плазминогена достаточно превышали контрольные показатели. В то же время возрастание дозы воздействия токсинов сопровождалось снижением содержания фибриногена и антитромбиновой активности крови по сравнению с показателями контрольной группы.
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что характерной особенностью инициации расстройств гемостаза при легких сублетальных или частично-летальных формах интоксикации, индуцированной введением только холерного эндотоксина или сочетанным воздействием эндо- и энтеротоксина, является активацияя антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, сочетающаяся с гиперкоагуляционными сдвигами или опережающая их развитие.
Результаты проведенных нами экспериментов позволили выявить важную закономерность: высокая резистентность белых крыс к воздействию холерных эндо- и энтеротоксинов сочетается с развитием длительной фазы гиперкоагуляции, несмотря на выраженную активацию антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза. В различных вариантах моделирования холерного эндотоксикоза установлена прямая корреляционная взаимосвязь между активацией процессов липопероксидации, расстройствами гемокоагуляции и микроциркуляции.
Используемые нами варианты моделирования холерной интоксикации на высокорезистентных животных позволяют не только уточнить нарушение взаимодействия прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем в начальные периоды легкой формы интоксикации, избыточным накоплением свободных радикалов, недостаточностью антиоксидантной системы, но и открывают возможности для разработки патогенетически обоснованных принципов медикаментозной коррекции коагуляционного гемостаза на начальной фазе тромбогеморрагического синдрома, осложняющего различные формы септической грамотрицательной инфекции.
Как свидетельствуют данные литературы, ведущий механизм активации коагуляционного гемостаза при эндотоксикозе связан с тромбоцитарной и тромбопластиновой активацией его под влиянием комплемента, цитокинов (ФАТ, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, тромбоксан А2). Преобладающими поставщиками тромбопластина являются эндотелий и макрофагально-гранулоцитарные клетки. При этом в органах не развивается тромботический процесс, несмотря на столь выраженную активацию его. В условиях гипоксии и ацидоза происходят микроагрегация тромбоцитов и нейтрофилов, адгезированных на эндотелиоцитах, а также выпадение волокон нестабилизированного фибрина в виде микроочагового или сетчатого тонкопленчатого покрытия стенки сосудов. Взвешенные в плазме крови тромбоцитарно-эритроцитарные микроагрегаты сцементированы растворимым фибрином. Данные изучения коагуляционного потенциала крови свидетельствуют о том, что в динамике эндотоксикоза и эндотоксинового шока происходит блокада стабилизации фибрина за счет возрастания антипротеазного потенциала крови в связи с усилением макрофагально-гранулоцитарной продукции цитокинов, усилением синтеза печенью белков острой фазы, обладающих антикоагулянтной активностью. Активируемая в условиях эндотоксикоза NO-синтетаза эндотелия, обеспечивает избыточную продукцию NO, обладающего не только выраженным вазодилатирующим действием, но и выступающим в роли ингибитора агрегации тромбоцитов и тем самым подавляющим процессы тромбообразования.
Результаты проведенных нами экспериментов на модели холерной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз эндотоксина от сублетальных до частично-летальных доз (DL25), убедительно свидетельствовали о доминирующем преобладании активации в динамике интоксикации системы фибринолиза, на что указывало выраженное возрастание суммарной фибринолитической активности крови, плазминовой активности крови, активности активаторов плазминогена [17, 20].
В двух модификациях экспериментов с подкожным введением холерного эндотоксина в сублетальной дозе и внутрибрюшинным сочетанным введением эндо-и энтеротоксина в частично смертельной дозе удалось зарегистрировать одновременное с активацией системы фибринолиза возрастание уровня фибриногена, являющегося одним из белков острой фазы.
В необратимой стадии эндотоксикоза и септического шока иногда возможно усиление генерализованной диссеминации свертывания крови в магистральных сосудах с связи с исчерпанием антикоагуляционных механизмов гемостаза.
Полисистемность и полифункциональность действия эндотоксина в организме людей, опосредованная комплексом цитокинов, являющихся в значительной мере и медиаторами воспаления, обусловливают выраженные расстройства микроциркуляции, регионарного кровотока и системной гемодинамики с последующим развитием синдрома полиорганной недостаточности.
Для септического шока характерны определенные особенности и общие закономерности нарушения структуры и функции в тех или иных органах и тканях.