Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

АКТИВАЦИЯ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ КАК ВЕДУЩИЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР РАЗВИТИЯ ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

3.9. Влияние очага воспаления на организм

Локальные расстройства кровоснабжения и обменных процессов в зоне воспаления, как правило, сочетаются с комплексом метаболических и функциональных расстройств на уровне целостного организма.

Прежде всего необходимо отметить, что эмигрировавшие и возбужденные в зоне воспаления нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги обладают способностью интенсивно продуцировать эндогенные пирогены. Процесс выработки пирогена у моноцитов/макрофагов длится дольше, чем у нейтрофилов. Высокой пирогенной активностью обладают ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и – в меньшей степени – интерфероны, катионные белки, макрофагальный воспалительный белок.

Эндопирогены являются низкомолекулярными термолабильными сложными белковыми комплексами, образующимися в зоне инфекционного, асептического и аллергического воспаления и обладающими свойствами индуцировать развитие лихорадочной реакции. В связи с этим становятся очевидными механизмы взаимосвязи двух типовых патологических процессов – воспаления и лихорадки, составляющих основу многих заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.

Развитие макрофагальной реакции в зоне воспаления влечет за собой образование высокоиммуногенных форм антигенов, стимуляцию Т- и В-лимфоцитов и соответственно выработку специфических гуморальных антител, повышение их уровня в крови, активацию киллерного эффекта и усиление продукции лимфокинов. Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками осуществляются через высвобождение цитокинов. Цитокины оказывают воздействие не только на интегрирование элементов системы иммунитета, но и на формирование системной реакции острой фазы. В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны.

ИЛ-1 является индуктором системной реакции острой фазы. Он стимулирует выход полиморфонуклеаров из костного мозга и вызывает лейкоцитоз со сдвигом влево, усиливает дегрануляцию лейкоцитов, активирует их оксидазную активность.

Под влиянием ИЛ-1 активируется циклоксигеназа в миоцитах произвольных мышц, увеличивается образование в них простагландина Е1 и происходит распад протеинов мышц, поэтому при воспалении, сопровождающемся лихорадкой, наблюдаются снижение массы тела и гиподинамия [61].

Воздействуя на нейроны головного мозга, ответственные за медленный сон, ИЛ-1 способствует развитию заторможенности и сонливости, которые нередко сопровождают воспалительные процессы и лихорадку [70].

Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции АКТГ и СТГ, что приводит к увеличению содержания глюкозы в плазме крови, свободных жирных кислот, аминокислот. В результате в крови растет концентрация энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма.

Необходимо отметить, что увеличение продукции АКТГ тормозит освобождение ИЛ-1 клетками организма и таким образом происходит самоограничение воспалительной реакции и реакции острой фазы при воспалении. Кроме этого под влиянием гиперкортизолемии снижаются активность фосфолипазы А2 и синтез простагландина Е2, что приводит к ослаблению образования повреждающих факторов в зоне воспаления [61].

Одно из проявлений реакции острой фазы – синтез в печени белков острой фазы и повышение их концентрации в крови. К белкам острой фазы относятся С-реактивный белок, гаптоглобин, церуллоплазмин, плазминоген, трансферрин, ?1-антитрипсин, антитромбин III, фракция С3 комплемента и др. Рост концентрации белков острой фазы служит маркером острого воспаления. Одновременно уменьшается синтез альбуминов гепатоцитами. Нарушение белоксинтезирующей функции печени проявляется в виде гипоальбуминемии, диспротеинемии и парапротеинемии [6].

При развитии воспалительного процесса повышается способность эритроцитов к агглютинации, снижается величина отрицательного заряда мембраны эритроцита за счет адсорбции на ее поверхности различных макромолекул, что и приводит к увеличению СОЭ.

Образование в зоне альтерации бактериальных экзо- или эндотоксинов, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов распада собственных тканей, биологически активных веществ при слабо выраженной защитной реакции макроорганизма, недостаточности барьеров, отделяющих очаг воспаления от здоровых тканей, может приводить к поступлению их в системный кровоток и способствовать развитию интоксикации.

До настоящего момента нет достаточной четкости формулировок патологических состояний, возникающих в ответ на проникновение в системный кровоток инфекционных патогенных факторов, в частности, микроорганизмов, токсинов и ферментов патогенности. Американская коллегия врачей и общество критической медицины США считают целесообразным придерживаться следующей терминологии, вкладывая определенное содержание в те или иные общепринятые термины: септицемия, сепсис, септический шок, синдром системного воспалительного ответа (ССВО).

Как известно, под септицемией понимают состояния, при которых в крови обнаруживаются микроорганизмы. По мнению американских коллег, этот термин неясен и должен быть исключен из всеобщего употребления.

Сепсис представляет собой системный ответ организма на инфекцию, всегда связан с присутствием в организме инфекционного возбудителя, причем клиническая и метаболическая манифестация сепсиса аналогична таковой при ССВО.

Септический шок является одной из тяжелых, критических форм сепсиса, характеризуется развитием прогрессирующей гипотензии, несмотря на адекватную инфузионную терапию. Развитие гипоперфузии тканей сопровождается вторичными нарушениями функции различных органов и систем.

ССВО развивается под влиянием различных патогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы, характеризуется стереотипным комплексом патологических реакций, гормональных, метаболических, функциональных расстройств.

Локальное повреждение тканей в зоне инокуляции инфекционных патогенных факторов, а также механического, термического, химического и других форм экстремального воздействия вызывает совокупность системных реакций, составляющих суть синдрома системного воспалительного ответа. С одной стороны, отмечается нейрональная стимуляция эндокринного ответа, обусловленная потоком патологической афферентной импульсации с различных интеро-, экстеро- и проприорецепторов по восходящим спинокортикальным путям не только в соответствующие центры коры головного мозга, но и прежде всего в ретикулярную формацию ствола мозга, лимбическую систему, а затем и в гипоталамические структуры. При этом отмечается повышение активности переднего, среднего и заднего гипоталамуса и соответственно усиление продукции АДГ (вазопрессина), кортикотропинреализующего фактора, тиреотропинреализующего фактора, соматотропинреализующего фактора с последующей стимуляцией освобождения гормонов АКТГ, глюкокортикоидов, ТТГ, тироксина, трииодтиронина, СТГ. Активация заднего гипоталамуса, включающего высшие вегетативные центры симпатоадреналовой системы, сопровождается усилением освобождения норадреналина в синаптических структурах, адреналина, норадреналина, дофамина из мозгового вещества надпочечников. Усиление адренергических влияний нередко сочетается с развитием спазма сосудов периферических органов и тканей, в том числе почек, с последующей активацией ренин – ангиотензиновой системы, развитием вторичного гиперальдостеронизма.

Следует отметить, что подобная нейрональная стимуляция эндокринного ответа возникает в зоне действия довольно сильного альтерирующего фактора инфекционной или неинфекционной природы, в связи с чем ССВО – широкое понятие, включающее в себя системный ответ на септическую инфекцию, а также другие альтерирующие воздействия.

Касаясь механизмов развития системного ответа, следует отметить, что в зоне локального воспаления в процессе эмиграции накапливаются значительные количества активированных полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, фибробластов, интенсивно продуцирующих комплекс цитокинов с широким биологическим спектром действия: ИЛ-1, ИЛ-6, интерферон, ФНО и др.

Последние не только оказывают локальное действие, индуцируя развитие стереотипного комплекса сосудистых и тканевых изменений в зоне воспаления, но, всасываясь в системный кровоток, обеспечивают развитие системных реакций [23,69,74,79].

Основными признаками ССВО, помимо гормонального дисбаланса, являются: увеличение содержания в крови белков острой фазы, развитие лейкоцитоза более 12000 в одном мкл, в тяжелых случаях возможна лейкопения – менее 4000 в одном мкл, увеличивается количество незрелых форм лейкоцитов более 10 %, развивается температурная реакция выше 38 °С, а иногда, наоборот, – снижение температуры менее 36 °С, частота сердечных сокращений возрастает – более 90 в минуту, частота дыхания – более 20 в минуту, развивается гипокапния, рСО2 снижается менее 32 мм рт. ст.

Наиболее достоверным и хорошо изученным признаком острой фазы ответа является изменение белкового состава крови.

Белки острой фазы синтезируются главным образом в печени и делятся на две группы:

1. Позитивные маркеры (?1-антихемотрипсин, С-реактивный белок, фракция С3 комплемента, церулоплазмин, фибриноген, гаптоглобин, орозомукоид, плазминоген, антитромбин III), уровень которых возрастает.

2. Негативные маркеры (альбумин, трансферин), уровень которых снижается.

Уровень позитивных маркеров острой фазы нарастает в течение 24–48 часов после воздействия чрезвычайного альтерирующего фактора, причем в случае травматического повреждения степень увеличения позитивных маркеров в крови коррелирует с тяжестью повреждающего воздействия. При неосложненном течении патологии уровень позитивных маркеров острой фазы нормализуется в течение 72–96 часов. Однако в случае развития септических заболеваний, хронических воспалительных процессов, у больных с осложненным послеоперационным периодом уровень позитивных маркеров острой фазы длительное время может оставаться повышенным. В этих случаях большую прогностическую ценность представляет мониторинг позитивных маркеров острой фазы.

Наиболее чувствительным критерием системного действия на организм острой воспалительной реакции является возрастание концентрации в крови С-реактивного белка, в связи с чем наиболее распространен в клинической практике мониторинг С-реактивного белка. Последний является полипептидом с ММ 120 кД, обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности одной из разновидностей стрептококка. Увеличение продукции С-реактивного белка печенью сочетается с последующим развитием комплекса системных реакций, в частности, индуцируемой этим белком активацией комплемента, подавлением функции тромбоцитов и лимфоцитов, торможением ретракции сгустка, стимуляцией фагоцитарной активности нейтрофилов.

Как указывалось выше, сдвиг эндокринной регуляции в период острой фазы системного ответа на воспаление характеризуется преобладанием катаболических гормонов – антагонистов инсулина – глюкокортикоидов, катехоламинов, глюкагона, вызывающих соответствующие метаболические сдвиги, в частности, явления гипергликемии, гиперлипидемии, увеличение содержания в крови несбалансированной смеси аминокислот, глицерина, снижение уровня железа.

Глюкокортикоиды, глюкагон, паратгормон активируют процессы глюконеогенеза, обеспечивая пополнение запасов гликогена за счет неуглеводных субстратов. В то же время развитие гипергликемии как системного ответа на недостаточность инсулина и преобладание контринсулярных гормонов обеспечивается активацией в печени и мышцах соответствующих ферментов, в частности, фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

Однако у септических пациентов возможно нарушение динамического равновесия в печени процессов гликогенеза, глюконеогенеза, гликолиза и гликогенолиза, что приводит к развитию гипогликемии. Данные литературы свидетельствуют, что нарастание гипогликемии коррелирует с низким процентом выживания больных при тяжелых септических инфекциях.

Касаясь патогенетических механизмов развития других признаков системного действия воспаления на организм, в частности, лейкоцитоза, следует отметить, что антигенстимулированные в зоне воспаления эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты продуцируют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор КСФ17, кодируемый геном 17-й хромосомы, активирующий образование гранулоцитов. Одновременно возможно усиление продукции гранулоцитарно-макрофагального фактора КСФ5, кодируемого геном 5-й хромосомы, стимулирующего преимущественно активацию моноцитопоэза. КСФ5 продуцируется эндотелиальными клетками, макрофагами, фибробластами.

Интерлейкин-3, или мульти-КСФ, секретируется Т-лимфоцитами, индуцирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов, пролиферацию тучных клеток.

Вышеизложенное определяет возможность развития лейкоцитоза при ССВО. Развитие лейкопении в ряде случаев может быть следствием или подавления миелопоэза в костном мозге под влиянием бактериальных, токсических, иммуноаллергических факторов, или интенсивного распада лейкоцитов в периферической крови, или интенсивной зоне альтерации.

Нарушение терморегуляции при ССВО также может быть следствием комплексного взаимодействия ряда патогенетических механизмов: с одной стороны, под влиянием экзогенных пирогенных факторов, в частности, эндотоксинов грамотрицательных бактерий, экзотоксинов индуцируется образование вторичных эндопирогенов, включающих в себя группу веществ – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ? -интерферон и др., обладающих способностью изменять чувствительность холодовых нейронов отдела измерения и интернейронов отдела сравнения гипоталамического центра терморегуляции. С другой стороны, прогрессирующие расстройства гемодинамики, микроциркуляции, падение системного артериального давления, возникающие под влиянием бактериальных токсинов, цитокинов, естественно не могут не сказаться на состоянии процессов терморегуляции.

Развитие гипервентиляции, свойственной синдрому системного воспалительного ответа, характеризуется увеличением частоты дыхания, гипокапнией и вначале носит компенсаторный характер в ответ на интенсивную стимуляцию хеморецепторов избыточной концентрацией ионов водорода, гипоксию.

Наконец, тахикардия возникает как следствие активации симпатоадреналовой системы в ответ на миокардиоцитотоксическое действие бактериальных токсинов и развитие миокардиальной формы сердечной недостаточности, повреждение сосудистой стенки или развитие патологического депонирования крови и снижение венозного возврата в сердце.

Развитие системных реакций при воспалении в виде лихорадки, лейкоцитоза, усиление выработки гормонов адаптации – катехоламинов, глюкокортикоидов носят, с одной стороны, компенсаторно-приспособительный характер, однако при чрезмерной выраженности этих процессов развивается комплекс реакций повреждения и дезадаптации.

Отрицательными проявлениями гуморальных и гормональных сдвигов при ССВО могут быть вторичные иммунодефицитные состояния, развитие стрессорных язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта и кровотечений, возникновение гипертензии, коронарной недостаточности, миокардиодистрофии, ДВС-синдрома и других форм патологии.

Результат проведенных нами клинико-лабораторных исследований при остром гематогенном остеомиелите у детей, а также в группе беременных с внутриутробным инфицированием плода свидетельствовали о том, что одним из объективных интегративных показателей синдрома системного воспалительного ответа при указанных формах патологии является активация процессов липопероксидации [25].

Указатель основной литературы

1. Алексеева О.Г. Иммунология профессиональных хронических бронхолегочных заболеваний. – М., 1987. – С. 156–136.
2. Бала Ю.М., Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1988. – № 5. – С. 41–44.
3. Бахов Н.И., Александрова Л.З., Титов В.Н. //Лабораторное дело. – 1988. – № 6. – С. 3–12.
4. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. – Киев, 1988. –С. 35–60.
5. Березов Т.Т., Федорончук Т.В. // Вопросы медицинской химии. – 1997. – Т. 43, Вып. 5. – С. 280–288.
6. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. – Екатеринбург, 1994. –С. 178–203.
7. Броун Р. Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1995. – С. 25–139.
8. Бэлк Р. Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1995. – С. 140–145.
9. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. – М., 1981. – С. 45–78.
10. Вершигора А.Е. Основы иммунологии. – Киев, 1980. – С. 67–98.
11. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, В.С. Паукова. – М., 1995. – С. 38–89.
12. Горизонтова М.П., Комиссарова Н.В., Чернух А.М. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1982. – № 1. – С. 7–9.
13. Гуревич П.С., Барсуков В.С. // Архив патологии. – 1982. – Вып. 3. – С. 74–79.
14. Дайхин Е.И.,Федюшкина Н.А., Гусейнов А.Г. // Вопросы медицинской химии. – 1989. – № 2. – С. 10–16.
15. Жюнод А. Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1997. – С. 251–252.
16. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть I. – СПб.,1999. – С. 47–106.
17. Зарудий Ф.С. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1989. – № 2. – С. 71–78.
18. Земсков В.М., Николаев Е.Н., Родионов С.В. // Успехи современной биологии. – 1993. – т. 113., вып. 3. – С. 336–349.
19. Игнарро Л. Дж. Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1997. – С. 266–268.
20. Игнатьева Г.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1997. – № 4. – С. 26–37.
21. Игнатьева Г.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1998. – № 1- С. 35–41.
22. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А.Макарова. – М.,1997. – 378с.
23. Карли Ф. // Актуальные проблемы анестезиологиии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1997. – С. 31–34.
24. Киричук В.Ф., Чеснокова Н.П., Невважай Т.А. и др. Физиология и патофизиология белой крови. – Саратов, 1994. – С. 123.
25. Коляченко Е.В., Морозова О.Л., Чеснокова Н.П. // Саратовский научно-медицинский вестник. – 2004. – №2 (5). – С. 74–79.
26. Коряков В.Н. // Вопросы медицинской химии. – 1990. – № 6. – С.13–16.
27. Крейнина М.В., Клебанов Г.И., Кузнецов С.В. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии. – 1989. – № 12. – С. 673–675.
28. Кудрявцева Г.В. // Успехи современной биологии. – 1979. – Т. 88., вып.1 (4). – С. 50–66.
29. Кузин М.И., Костюченко Б.М. и др. Раны и раневая инфекция. – М.,1990. – С. 78–98.
30. Курский М.Д., Бакшеев Н.С. Биохимические основы действия серотонина. – Киев, 1974. – С. 206–256.
31. Ледванов М.Ю., Киричук В.Ф. Введение в клиническую иммунологию. – М., 1996.
32. Лесникова М.С., Рыбакина Е.Т., Козинец И.А. и соавт. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1990. – № 2. – С. 34–36.
33. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. // Успехи современной биологии. – 1991. – В. 3. – С. 429–444.
34. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. // Успехи современной биологии. – 1991. – Вып.1. – С. 34– 48.
35. Макарова О.П., Клец Е.В., Маянский Д.Н. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1990. – № 6. – С. 34–36.
36. Малахова Н.В., Трещалин И.Д., Иобадзе М.С. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1990. – № 2. – С. 32–34.
37. Марков Х.М. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. ? 1996. – № 1. – С. 34–39.
38. Маянский Д.Н. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1994– №1. – С. 51–55.
39. МаянскаяН.Н., Панин Л.Е., Николаев Ю.А. и соавт. // Вопросы медицинской химии. – 1990. – № 6. – С. 5–8.
40. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. – Новосибирск, 1989. – С. 34–40.
41. Маянский Д.Н. Клетки Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. – Новосибирск, 1981. – С. 24–36.
42. Маянский Д.Н. // Успехи современнй биологии. – 1988. – В. 2. – С. 290–305.
43. Маянский Д.Н. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. ? 1988. – Вып. 2. – С. 290–305.
44. Маянский Д.Н. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1994. – №1. – С. 46–48.
45. Моженок Т.П., Булычев А.Г., Браун А.Д. // Вопросы медицинской химии. – 1990. – №6. – С. 11–13.
46. Нарушения реакций образования тромбина / Под ред. Р.У. Колмена. – М., 1988. – 245 с.
47. Папапетропулос А., Катравасас Дж. Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освещающий курс лекций: Пер. с англ. и нем. / Под ред. проф. Э.В. Недашковского. – Архангельск: Тромсе, 1997. – С. 254–257.
48. Паркер Ч.В. Медиаторы: высвобождение и функции // Иммунология. – 1989. – Т. 3. – С. 185–206.
49. Пауков В.С. // Архив патологии. – 1986. – № 3. – С. 30–38.
50. Петерсдорф Р.Г., Рут Р.К. Нарушения терморегуляции. Внутренние болезни. Книга 1. / Под ред. Е.Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа, Д.Д.Мартина, А.С.Фаучи. -М., 1993. – С.123–138.
51. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1986. – № 5. – С. 85–92.
52. Раевский К.С. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1997. – №5. – С.484– 490.
53. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. – М.,1994. – С. 65–78.
54. Семенов В.Л. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. ? 1989. – № 2. – С.17–20.
55. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. – М., 1981. – С. 43–55.
56. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей. – М., 1996. – С. 34–45.
57. Терещенко И.П., Кашулина А.П. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1993. – № 4. – С. 56–60.
58. Фахрутдинов Р.Р., Бикбулатов Н.Т. // Современная медицина. – 1983. – № 9. – С. 69–73.
59. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. – М., 1984. – С. 56–67.
60. Чеснокова Н.П., Моррисон В.В. Механизмы развития иммунного ответа в норме и патологии. – Саратов, 1998. – С.60.
61. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы. – СПб., 1996. – С. 55–89.
62. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. // Архив патологии. – 1997. -№ 7. – С. 3–8.
63. Шебеко В.И., Родионов Ю.Я. //Терапевтический архив. – 1994. – № 4. – С. 76–82.
64. Щербакова Э.Г., Варалина Н.И., Яровая Г.А. // Вопросы медицинской химии. – 1991. – № 5. – С. 40–43.
65. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. // Иммунология. -1995. – № 4. – С. 3–8.
66. Яровая Г.А., Коровина Н.Н., Магомедова М.Г. //Вопросы медицинской химии. 1994 . – № 3. – С. 16–18.
67. Ярилин А.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1998. – № 2. – С. 38–48.
68. Angaard E. //Lancet. – 1994. – Vol.343. – P. 1199–1206.
69. Busbridge N.J., Grossman AB. // Molecular and Cell Endocrinology 1991; Vol. 82: P. 209–14.
70. Cannon J.G., Tatro J.B., Reichlin S., Dinarello C.A. //J.Immunol. – 1986. – Vol.137. – P. 2232–2237.
71. Dinarello C.A., Wolf S.M. // Infectious diseases (ed. by G.L.Mandell, R.G.Douglas, J.E. Bennet). – New York: Churchill Livingstone, 1990. – P. 462–467.
72. Forstermann H.,Schmidt H.H., Pollock J.C. //Biochem. Pharmacol. – 1991. – Vol.42. – P. 1849–1957.
73. Gery I., Waksman B. //J.exp.Med. – 1972. – Vol.136. – P. 143–155.
74. Hirano T., Akira S., Taga T. // Immunology Today 1990. – Vol.11. – P. 443–449
75. Lilly M.P., DeMaria E.J., Bruhn T.O., et al. // American Journal of Physiology. – 1989. – Vol. 257– P.118–126.
76. Matthews D.E., Pesola G., Campbell R.G. // American Journal of Physiology. – 1990. – Vol.258– P.948–956.
77. Munck A., Guyre P.M., Holbrook N.J. // Endocrine Review. – 1984. – Vol.5;- P. 25–44.
78. Рober J.S. //Amer. J. Path. – 1988. – Vol.133,N 3. – P. 28–433.
79. Рullicino E.A., Carli F., Poole S. et al. // Limphokine Research. – 1990. – Vol. 9– P. 231–238.
80. Tracey K.J. // Clin. Nutr. – 1992. – Vol. 11. – P. 1–11.