Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
5.2. Этиологические факторы канцерогенеза и молекулярно-клеточные механизмы их действия
Канцерогенез обусловлен воздействием комплекса разнообразных патогенных факторов на организм, что позволяет констатировать факт полиэтиологической природы малигнизации клеток различной морфофункциональной организации.
В последние годы в связи с обнаружением в геноме человека онкогенов на риторический вопрос: «Возможен ли канцерогенез без канцерогенов?» весьма затруднительно дать однозначный ответ [24]. Известно, что соматические мутации являются нормальным физиологическим процессом для ряда клеток человека. В связи с этим не исключена возможность генетических перестановок при участии мигрирующих генов-транспозонов, которые могут положить начало онкогенезу.
Длительное время существует ряд концепций этиологии опухолевого роста, согласно которым канцерогенами могут быть различные физические, химические, биологические факторы. Канцерогены могут иметь экзогенную, эндогенную и полуэкзогенную природу.
В то же время в развитии некоторых онкологических заболеваний роль канцерогенов не установлена. Так, многочисленные публикации посвящены вопросу о влиянии различных физических, химических и инфекционных агентов на частоту возникновения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Однако исследования, включающие сотни тысяч лиц, подвергавшихся этим воздействиям, показали, что убедительных данных о наличии связи между возникновением ХЛЛ и действием канцерогенов нет [19]. В частности, не установлено увеличение частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации, – фактора, имеющего наибольшее значение в возникновении миелопролиферативных заболеваний.
Химические канцерогены
По данным ВОЗ, более 75 % случаев злокачественных опухолей возникает под действием химических факторов внешней среды – продуктов горения табака (40 %), химических веществ, входящих в состав пищи (25–30 %), и соединений, используемых в различных сферах производства (10 %).
Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом [4, 12, 20, 25, 42].
Наиболее опасные химические канцерогены экзогенной природы относятся к следующим классам веществ:
1. Органические соединения: нитросоединения, аминоизосоединения, эпоксиды, афлотоксины, полициклические ароматические углеводы, ароматические амины и амиды.
2. Неорганические соединения: мышьяк, хроматы, кобальт, железо, окись бериллия и другие.
3. Лекарственные препараты: фенацетин, фенобарбитал, цитостатики, антиметаболиты, гидрозид изоникотиновой кислоты и другие.
Теория химического канцерогенеза сформировалась в русле Вирховской концепции о роли хронических воспалительных процессов как факторов риска развития рака.
Сторонниками теории химического канцерогенеза являлись Л.М. Шабад (1956), Н.Н. Петров (1956) и многочисленная группа их последователей.
В работах Л.М. Шабада (1979) высказывается мысль об определенных особенностях действия бластомогенных химических и физических агентов. Так, автор указывает, что такие химические агенты, как нафтиламин или 3,4-бензпирен, при длительном применении и соответствующей дозировке вызывают развитие опухолей в 100 % случаев наблюдений не только у животных, но и у человека. Между тем альфа-нафтиламин и оксипроизводные 3,4-бензпирена или не приводят к формированию неоплазии, или крайне редко вызывают развитие опухоли.
В то же время отмечено, что опухоли одного вида могут быть вызваны различными бластомогенными агентами, а один и тот же бластомогенный фактор может вызвать развитие опухолей различных видов и локализации. Так, рак молочной железы экспериментально может быть вызван метилхолантреном, длительным введением эстрогенов, действием радиоактивных веществ.
В 1962 году C. Huggins показал, что одна доза полициклического канцерогена может индуцировать у крыс опухоль молочной железы. При этом развитие канцерогенеза зависело от возраста животных и их гормонального статуса, т.е. от наличия или отсутствия эстрогенов и прогэстерона [45, 47].
К настоящему моменту установлено, что канцерогены химической природы включают вещества прямого и непрямого действия. К группе веществ прямого действия относят нитрозамины, нитрозометил, нитрозоэтилмочевину. Последние могут образовываться в организме в процессе эндогенного синтеза из нитритов, нитратов, вторичных аминов, а также под влиянием бактериальной флоры толстого кишечника.
Абсолютное большинство химических канцерогенов – это непрямые канцерогены – проканцерогены, приобретающие способность индуцировать развитие неоплазий в самом организме в процессе превращений преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме клеток различных органов и тканей, особенно печени. При этом образуются алкилирующие соединения, эпоксиды, свободные радикалы со свойствами активных канцерогенов [28, 29].
Наиболее опасно действие в механизмах индукции канцерогенеза, особенно рака легкого, табакокурения, поскольку в табачном дыме содержатся такие активные канцерогены, как дибензантрацен и никель [13, 52].
Ароматические амины и амиды – ?(2)-нафтиламины и бензидин вызывают прогрессирующий рак мочевого пузыря. Афлатоксины, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражают пищевые продукты. Мир химических канцерогенов чрезвычайно разнообразен, в то время как механизмы их мутагенных и эпигенетичесикх эффектов зачастую стереотипны, обеспечивают чрезмерную экспрессию онкогенов и депрессию антионкогенов.
Касаясь молекулярно-клеточных механизмов химического канцерогенеза, необходимо отметить возможность развития генетического мутагенного канцерогенного и эпигенетического коканцерогенного (синканцерогенного) эффектов.
Под влиянием химических канцерогенов возможны экспрессия онкогенов в процессе амплификации ДНК. Так, установлено, что под влиянием химиотерапевтического препарата метатрексата возникает амплификация «гена резистентности» при раке кишечника, что является причиной устойчивости опухоли к химиотерапии. В то же время при различных видах рака желудочно-кишечного тракта наблюдается амплификация онкогенов ERBB2, MYC, SRC [8,65]. Индукция опухолей нитрозаминами связана с амплификацией и активацией N-ras. В опухолях, индуцированных гамма-облучением, активен ras-ki. Воздействие химических канцерогенов может приводить и к возникновению точечных мутаций, которым предшествует гипометилирование протоонкогенов. В опухолях, индуцированных химическим канцерогенами, возникают транскрипции таких онкогенов, как C-ras, c-mys, связанные либо с их гипометилированием, либо с амплификацией. В ходе химического канцерогенеза нарушается зависимость экспрессии c-myc от клеточного цикла.
Следует отметить, что в основе мутагенного эффекта многих канцерогенов лежат ковалентное связывание с ДНК и ее химическая модификация с последующим развитием соматических мутаций типа делеций, аддиций, транслокаций. Химические канцерогены в процессе окислительных метаболических реакций индуцируют образование свободных радикалов, обладающих способностью вызывать разрывы ДНК, перестройки хромосом [43].
Известно, что ряд химических канцерогенов, в частности полициклические углеводороды, вызывают иммуносупрессию, подавляют фагоцитоз и тем самым препятствуют элиминации опухолевых клеток из организма [5, 27]. Неорганические канцерогены, представленные тяжелыми металлами, образуют комплексные соединения с ДНК и нуклеотидами. Железо является сильным прооксидантом и способствует вторичному повреждению ДНК при участии свободных радикалов. Беррилий и хром провоцируют развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа, сопровождающихся усилением продукции факторов роста.
Наряду с оценкой биологических эффектов многочисленных экзогенных канцерогенов химической природы, необходимо кратко остановиться на характеристике канцерогенов эндогенного происхождения, играющих исключительно важную роль в развитии неоплазий различной локализации.
Установлено, что канцерогенной активностью обладают различные продукты метаболизма, образующиеся в самом организме, в частности, производные холестерина, желчных кислот, фенилаланина, тирозина. К числу канцерогенов эндогенного происхождения относят свободные радикалы, особенно интенсивно продуцирующиеся в зоне воспаления, в связи с чем очевидно, что хронические заболевания воспалительной природы могут выступать как фон для последующего развития неоплазий.
В последние годы важная роль в структурной и функциональной дезорганизации клеток отводится свободным радикалам [6, 21, 60, 61, 66].
Свободнорадикальные процессы, сдерживаемые в условиях нормы на оптимальном уровне антиоксидантными системами, играют достаточно важную роль в механизмах репаративной регенерации клеток, обновлении и модификации фосфолипидов мембран клеток, в поддержании активности их транспортных и рецепторных систем, в регуляции возбудимости клеток и внутриклеточных метаболических реакций [15].
Между тем, интенсификация свободнорадикального окисления на фоне абсолютной или относительно недостаточности антиоксидантной системы отмечена при различных формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, в том числе при окислительном стрессе, опухолевом процессе, аутоиммунных заболеваниях, эндокринопатиях, различных формах бактериальных инфекций и интоксикаций, при шоковом синдроме различного генеза, ишемическом поражении структур мозга и сердца [60, 94].
Таким образом, трудно назвать ту форму патологии, при которой не возникала бы интенсификация процессов свободнорадикальной деградации клеток.
Активация свободнорадикального окисления является типовым эфферентным звеном реализации патогенных эффектов различных этиологических факторов, в том числе и канцерогенов экзогенной и эндогенной природы, на молекулярно-клеточном, а затем органном и системном уровнях.
Установлено, что свободные радикалы обладают даже большим повреждающим действием на клетку, чем прочие генотоксические канцерогены. В отличие от ковалентного связывания с ДНК многих химических канцерогенов, в основе повреждающего действия свободных радикалов на ДНК лежат разрывы ее цепей, приводящие к делециям, перестройкам хромосом. В условиях недостаточности антиоксидантных систем свободнорадикальные химические канцерогены могут изменить структуру ДНК через образование нуклеотидов, содержащих 8-гидроксидеоксигуанин [57, 66, 75, 76].
Свободные радикалы – чрезвычайно реактогенные структуры, вызывающие дезорганизацию не только молекул липидов, углеводов, структурных и ферментных белков клетки, но и ДНК [22, 55, 56, 66].
В связи с этим очевидна возможность индукции генетических и эпигеномных механизмов канцерогенеза под влиянием избыточных концентраций свободных радикалов, неинактивируемых системами антирадикальной защиты макроорганизма.
Свободные радикалы – это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикалы), монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот и радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (убихинон), монооксигеназных реакциях в эндоплазматическом ретикулуме, в реакциях фагоцитоза.
К числу экзогенных факторов, индуцирующих образование свободных радикалов, относятся ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, вирусная инфекция, различные химические вещества, например, бензопирены, гетероциклические соединения, ряд лекарственных препаратов, являющихся в то же время мутагенами-канцерогенами.
Высокая реактогенность свободных радикалов обусловлена тем, что на их внешней электронной орбитали находится неспаренный электрон в отличие от обычных органических молекул. В связи с этим свободные радикалы выступают в роли активных окислителей, захватывающих недостающий электрон от различных соединений, в том числе и нуклеиновых кислот, вызывая их дезорганизацию.
Инициация свободнорадикального окисления может быть обусловлена различными причинами, но первостепенную роль в этом процессе играют активные формы кислорода. Последние могут образовываться интрацеллюлярно в сфере действия оксидазных систем, а также экстрацеллюлярно при участии лейкоцитов [43, 55].
В условиях нормы основная часть молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению в митохондриях с образованием воды в системе, сопряженной с синтезом АТФ. А. Ленинджер (1999) отмечал, что в цепи переноса электронов в митохондриях возможно неполное восстановление кислорода: в случае присоединения только двух электронов образуется перекись водорода, одного – супероксидный анион-радикал [55, 56]
Таким образом, в случаях набухания митохондрий, повышения проницаемости их мембран под влиянием различных патогенных факторов экзогенной и эндогенной природы источником активных форм кислорода может служить митохондриально-дыхательная цепь. При этом возможна «утечка» электронов с дыхательной цепи и соответственно развитие одно-, двух-, трехэлектронных восстановлений кислорода с образованием свободных радикалов. Супероксиданион радикал и перекись водорода не являются главными инициаторами свободно-радикального окисления в клетке, однако при их взаимодействии образуется самый реактогенный гидроксильный радикал.
Достаточно интенсивное образование свободных радикалов, в частности, супероксида, происходит в реакциях микросомального окисления с участием цитохрома Р450 [3, 66].
Активные формы кислорода могут образовываться в организме и неферментативным путем в процессе окисления катехоламинов, гидрохинонов, лейкофлавинов, тиолов и других соединений.
Важное место по биологической значимости среди первичных свободных радикалов отводится нитроксиду (NO.), образуемому из L-аргинина при участии конституциональной и индуцибельной NO-синтазы в эндотелии, в структурах центральной и периферической нервной систем, макрофагах. Индуцибельная NO-синтаза экспрессируется при различных видах патологии, особенно воспалительного характера, под влиянием медиаторов альтерации, цитокинов, биологически активных соединений и гормонов, таких как адреналин, норадреналин, ацетилхолин, гистамин, аденозиндифосфат, брадикинин [44, 48].
Таким образом, постоянно образующиеся в нашем организме первичные радикалы – супероксид, нитроксид, убихинон, а также вторичные радикалы (гидроксильный и липидный радикалы), – требуют адекватной инактивации за счет антиоксидантных систем организма. При нарушении динамического равновесия прооксидантов и антиоксидантов в сторону увеличения свободных радикалов возможно развитие цепной реакции дезорганизации цитоплазматических структур и ядра вплоть до развития онкогенной трансформации клеток [43, 49].
В работах Malins et al. (1998) показано, что в процессе воздействия свободных радикалов на ДНК могут возникать мутагенные структуры типа 8-гидроксидаденина и 8-гидроксигуанина (ОН-аддукта), способствующие неопластической трансформации [11].
Гормональный канцерогенез
К числу химических канцерогенов или коканцерогенов относятся гормоны.
В настоящее время является общепризнанной концепция гормонального канцерогенеза, нашедшая обоснование в монографии Л.М. Берштейна (2000) под аналогичным названием. Ведущая роль фактора усиленной гормональной стимуляции в патогенезе неоплазий рассматривается в многочисленных исследованиях по этиологии и механизмам развития рака молочной железы, эндометрия, яичников, предстательной железы, щитовидной железы, костной ткани. В работах этих авторов показано, что гормональный канцерогенез характеризуется, как правило, сочетанием процессов активации онкогенов за счет мутации, транслокации или амплификации, а также инактивации генов супрессоров.
Значительная часть малигнизированных клеток погибает на ранних стадиях промоции за счет апоптоза. В то же время очевидно, что многие гормоны являются регуляторами апоптоза, а вызываемое ими подавление апоптоза в процессе экспрессии онкогена bcl-2, свидетельствует о важной роли этого механизма в канцерогенезе. Ряд гормонов стимулирует процессы пролиферации клеток, подавляет их дифференцировку, тем самым обусловливая развитие неоплазии.
Касаясь особенности генотоксических эффектов отдельных гормонов, следует отметить способность эстрогенов вызывать накопление микросателитных структур ДНК – как одного из проявлений дефектной репарации ее повреждений.
Образуясь из андрогенных предшественников тестостерона и андростерона, классические эстрогены – эстрадиол и эстрон – способны к взаимопревращениям и образованию значительного количества метаболитов, в том числе и канцерогенно-активных. Интенсивное образование гидроксилированных производных эстрогенов, в частности, катехолэстрогенов, является фактором, предрасполагающим к развитию ряда злокачественных новообразований, в частности, рака тела матки, рака молочной железы.
Образование катехолэстрогенов с гидроксилом в 4 положении катализируется цитохромами Р450; их высокий уровень отмечен в тканях миом и опухолях молочной железы. В то же время 4-гидроксиэстрадиол стимулирует пролиферацию в проксимальных канальцах почек и является мощным канцерогеном при его действии в эксперименте. Интересен тот факт, что эстрогены и их метаболиты, в зависимости от дозы воздействия, обладают прооксидантными и антиоксидантными свойствами [12, 16].
Цикл метаболической активности эстрогенов и их повреждающего действия на ДНК может быть представлен следующим образом: в тканях-мишенях эстрадиол превращается в катехолэстроген, то есть в 2- или 4-гидроксиэстрадиол, которые в присутствии перекисей вовлекаются в процесс образования семихинонов и хинонов. Последние способны взаимодействовать с молекулами кислорода, образуя супероксидный радикал, перекись водорода и гидроксильный радикал. В результате ДНК подвергается ковалентной модификации под влиянием альдегидов, гидроксильных радикалов или в результате связывания с хинонами [11, 82, 89].
Есть и другая точка зрения относительно прямого действия эстрогенов за счет «феномена переключения эстрогенного эффекта» [11, 12], при котором усилен генотоксический и ослаблен гормональный компонент действия эстрогенов. Биологические эффекты эстрогенов реализуются, как известно, в процессе их взаимодействия с ядерными, цитозольными и митохондриальными рецепторами, что обеспечивает развитие геномных и быстрых негеномных эффектов эстрогенов за счет их взаимодействия с рядом других клеточных сигнальных систем. К числу последних относятся малые G-белки, включающие Ras и Rho. В свою очередь, Ras связан с Src и передачей сигнала при участии митогенактивной протеинкиназы, фосфодил-инозитол-3-киназы и протеинкиназы В/АКГ. Перечисленные сигнальные системы, наряду с протеинкиназами А и С, являются медиаторами сигнала от значительного числа гормонов и факторов роста (ИПФР-1, ИПФР-2, ЭФР). В связи с этим, в зависимости от ряда факторов, в частности, наличия коактиваторов и корепрессоров, возможны различные модифицирующие воздействия на генную активность ДНК и транскрипционный процесс. К числу коактиваторов относятся SRC-1, CPB/p300, TIF2, A1B1. Активация одного из коактиваторов А1В1 выявляется в 5–10 % рака молочной железы.
В последние годы отмечено, что активация эстрогензависимых генов и процессов обеспечивается не только при участии гормон-рецепторного взаимодействия, но и комплексом, включающим активизирующий протеин (АП-1) и многофункциональные белки jun и fоs.
Как известно, в гонадах и вне гонад эстрогены образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы, принадлежащего к 19 классу суперсемейства цитохромов Р450 (CVP19). Один из тканеспецифических вариантов CVP19 обнаруживается в стромальных клетках жировой ткани, фибробластах кожи, клетках сосудистой стенки, макрофагах и лимфоцитах, что свидетельствует о возможности мультикомпонентного образования избыточных концентраций эстрогенов в зоне неоплазии молочной железы [11, 82, 91, 92].
Касаясь роли наследственных факторов в развитии гормонозависимых неоплазий, необходимо отметить риск возникновения рака эндометрия у женщин-носительниц генотипа А1/А1 гена 17?-стероидгидроксилазы [97].
В настоящее время очевидно, что митогенный эффект ряда факторов, в частности, инсулина, ИПФР-1 обеспечивается не только при участии тирозинкиназного пути, но и при участии митогенактивируемой протеинкиназы, а также системы рецепторов, сопряженных с G-белками. В цепи перечисленных реакций участвует набор малых (типа р 21-белкового продукта гена Ras) и больших (с ММ-80–90КД) G-белков. Последние включаются преимущественно в передачу сигнала, индуцированного рядом пептидных гормонов. В связи с этим, в механизмах индукции аденом гипофиза и некоторых тиреоидных карцином рассматриваются мутации генов, кодирующих ?-субъединицы G-белков, а также нарушения гормональных регуляций на всех уровнях передачи сигнала от пептидных гормонов и ростовых факторов.
С точки зрения концепции усиленной гормональной стимуляции одним из патогенетических факторов развития неоплазий щитовидной железы является гиперпродукция ТТГ. Стимуляция пролиферации тироцитов под влиянием ТТГ опосредуется через аденилатциклазный путь, протеинкиназу C, увеличение внутриклеточной концентрации кальция [80, 84, 105]. Под влиянием ТТГ отмечается усиление транскрипции ряда онкогенов: c-myc, c-fos [84]. Синергистами ТТГ в индукции клеточного роста являются инсулин и ИПФР-1 [68, 103, 107], активирующие тирозинкиназу.
Важным индуктором гиперпродукции ТТГ и соответственно усиленной митогенной активности тироцитов, а в ряде случаев и развития РЩЖ, является дефицит йода.
Изменение гормонального баланса в определенные возрастные периоды может быть одним из этиологических факторов или факторов риска развития неоплазий различной локализации. Так, одним из клинических отражений роли гормональных сдвигов в патогенезе рака молочной железы является существование пре- и постменопаузальной форм рака молочной железы [11, 87]. Возникновение пременопаузального рака молочной железы в определенной степени связано с избыточной продукцией инсулиноподобного фактора роста I (ИПФРI) [53] и других митогенных факторов.
Обращает на себя внимание тот факт, что гормональная регуляция структуры и функции молочных желез в различные периоды жизни: в пубертатном периоде, в период беременности, лактации, в про- и постменопаузе – обеспечивается многими гормонами и биологически активными веществами. Помимо вышеназванных инсулина и ИПФР-I, к ним относятся, прежде всего, гонадотропные гормоны гипофиза, эстрогены и прогестерон, гормон роста, тироксин, глюкокортикоиды, пролактин и ряд других активных соединений. О роли этих гормонов в этиологии и патогенезе рака молочной железы появилась масса сообщений еще в 70–80-е годы. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что в развитии дисплазии, анаплазии, неоплазии молочной железы важная роль отводится гиперпродукции эстрогенов и пролактина, гипофункции щитовидной железы, нарушениям функции надпочечников. В начальные периоды разработки эндокринной концепции канцерогенеза наиболее агрессивными в индукции неоплазий считались эстрогены. Однако при сравнительной оценке роли в заболеваемости раком молочной железы соотношения отдельных фракций эстрогенов (эстриол/эстрадиол+эстрол) было установлено, что более низкая заболеваемость раком молочной железы женщин Азии по сравнению с североамериканскими женщинами сочетается с увеличением уровня эстриола по отношению к эстрадиолу и эстрону [86, 88, 99].
В последующих работах было высказано предположение, что эстрол и эстрадиол обладают канцерогенными свойствами, а эстриол – антиканцерогенной активностью в физиологических концентрациях. Однако эта точка зрения не нашла подтверждения в работах ряда авторов. В соответствии с концепцией «усиленной гормональной стимуляции» подчеркивалась прямая взаимосвязь между повышением концентрации эстрогенов в крови и усилением пролиферации эпителия молочных желез, экспрессией некоторых протоонкогенов и генов-супрессоров ткани-мишени, нарушениями клеточного деления [46, 74].
Еще одним гормональным фактором, привлекающим внимание исследователей с точки зрения возможного участия в развитии опухолей молочных желез, является тиреоидный гормон. Связь между патологией щитовидной железы и раком молочной железы была установлена в ряде работ [11, 12].
Известно, что от уровня гормонов щитовидной железы зависит и превращение эстрадиоловых фракций эстрогенов в эстриол. В условиях повышенной концентрации гормона степень указанной конверсии снижается, при гипотериозе – увеличивается.
Одним из условий повышенного риска заболевания раком молочной железы является дефицит андрогенов даже при неизмененном уровне эстрогенов. Противоречивы данные относительно роли пролактина в механизмах индукции рака молочной железы. В группах риска по заболеваемости раком молочной железы отмечено более высокое содержание пролактина в крови. Однако в последующем эти данные не подтвердились [12].
В связи с результатами клинических наблюдений и экспериментальных исследований, разработана концепция о существовании различных гормонально-зависимых форм рака молочной железы [11, 51]:
I – гипотиреоидная форма (возраст до 35 лет).
II – овариальная форма (возраст 35–49 лет).
III – надпочечниковая форма (возраст 50–59 лет).
IV – инволютивная форма (возраст старше 60 лет).
Таким образом, гормональный канцерогенез является не только одной из разновидностей эндогенного химического канцерогенеза, но и, по всей вероятности, ведущим пусковым механизмом развития неоплазий [11, 111].
В ряде ранних экспериментальных исследованиях показана роль гипофизарных гормонов, в частности, АКТГ, СТГ, гонадотропинов, ТТГ, пролактина в механизмах индукции опухолевого роста, в основном, в тех периферических эндокринных железах, функциональная активность которых регулируется соответствующими тропными гормонами.
Лишь в случаях изучения ростстимулирующих и онкогенных эффектов соматотропина была установлена довольно широкая вариация стимуляции новообразования, включающая в частности, малигнизацию лимфоидной ткани.
На протяжении ряда лет в механизмах инициации рака щитовидной железы отводили определенную роль трийодтиронину как посреднику ростстимулирующего действия тиреотропина, а также ИПФР-1. Как известно, рецептор ИПФР-1 является крайне важным для обеспечения клеточного деления, и его усиленная экспрессия возникает при неопластической трансформации клеток различной локализации. Усиление продукции ИПФР-1 является одним из ключевых факторов риска развития рака молочной железы, предстательной железы, толстой кишки. Цитоплазматические тирозиновые клеточные рецепторы ИПФР-1, эпидермального фактора роста и ряда цитокинов являются участниками сложных внутриклеточных каскадов, повреждение которых может привести к онкогенной трансформации клеток и развитию промоции [68].
Резюмируя приведенные выше данные, следует заключить, что важная роль в механизмах индукции канцерогенеза и онкогенной трансформации клеток различной морфофункциональной организации должна быть, отведена, по-видимому, не только и не столько химическим канцерогенам экзогенной природы. В громадном большинстве случаев в роли канцерогенов или коканцерогенов выступают химические соединения эндогенной природы, в частности, гормоны, активные формы кислорода и другие свободные радикалы.
Индукция гормонально дисбаланса, свободнорадикальной дестабилизации биомембран клеток, ДНК является типовым неспецифическим процессом, формирующимся при различных стрессорных ситуациях, разнообразных формах патологии неинфекционой и инфекционной природы.
Канцерогены физической природы
Переходя к другой группе экзогенных канцерогенов, следует отметить, что физические канцерогены – гетерогенная группа воздействий физической природы. К ним относят прежде всего ионизирующую радиацию, включающую альфа-, бета-, гамма-лучи, нейтроны и протоны, а также солнечную и ультрафиолетовую радиацию, электромагнитное воздействие, инфракрасные и рентгеновские лучи [6].
О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно в начале XX века вскоре после открытия рентгеновских лучей и естественной радиоактивности. Печальным примером канцерогенного действия ионизирующей радиации явились атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в августе 1945 года. У лиц, находившихся в пределах нескольких километров от эпицентра взрыва атомной бомбы, резко повысилась заболеваемость гемобластозами, раком молочной железы, легких, кишечника и щитовидной железы.
Рассмотрение энергетической стороны процесса превращения нормальных клеток в злокачественные позволило сделать заключение о том, что без внесения в клеточный геном относительно высоких квантов энергии, невозможно изменить структуру ДНК и вызвать развитие мутаций. Это обусловлено наличием в молекуле ДНК очень прочных межатомных связей, поэтому не всякие воздействия могут изменить структуру генома живых клеток. Так, например, низкоинтенсивное терапевтическое лазерное воздействие не может индуцировать развитие онкологических заболеваний, инфракрасные лучи обладают низкой мутагенной активностью. Наиболее мутагенны и канцерогенны фракции ультрафиолетовых лучей с длиной волны в диапазоне 293–320 нм. Поглощаемые ДНК ультрафиолетовые лучи выбивают электроны из молекулы ДНК, вызывают сшивки пиримидиновых оснований.
Мутации, индуцируемые физическими воздействиями, могут быть летальными и витальными. Если в процессе мутации возникают экспрессия протоонкогенов и депрессии антионкогенов, то следствием подобной мутации может быть онкогенная трансформация клеток. Помимо прямого мутагенного действия физических факторов внешней среды, особенно ионизирующей радиации, рентгеновского и ультрафиолетового облучений, возможны опосредованные эффекты за счет образования активных форм кислорода, синглетного кислорода, супероксиданионрадикала, гидроксильного радикала, перекиси водорода с последующим развитием прооксидантно – опосредованного мутагенеза.
Образование свободных радикалов на фоне действия физических канцерогенов сопровождается окислением реактогенных SH-групп структурных и ферментных белков, переходом их в неактивные S-S-группы.
Воздействие ряда канцерогенов физической природы приводит не только к развитию генных мутаций и хромосомных аберраций, но и к избыточному образованию свободных радикалов, повышению проницаемости лизосомальных мембран, активации различных гидролаз, в частности, протеаз, фосфатаз, ДНК-азы, РНК-азы и гибели клетки, то есть обеспечивает развитие эпигеномных эффектов [66].
Следующая группа канцерогенов биологической природы включает онкогенные вирусы.
Онкогенные вирусы
Основоположником вирусного происхождения неоплазий явился Л.А. Зильбер (1975). В лаборатории Л.А. Зильбера впервые обнаружено наличие общего антигенного состава ткани рака молочных желез мышей и человека. В то же время была показана возможность развития рака молочных желез мышей линии СС57 после введения им концентрата нуклеопротеидной фракции из ткани рака грудной железы человека [63]. Рак у мышей развивался через 7,5–13 месяцев, и опухоли содержали вирус рака молочных желез.
Однако следует отметить, что на заре формирования вирусной концепции канцерогенеза далеко не все исследователи придерживались этого направления. Н.Н. Петров (1956), Л.М. Шабад (1956) отстаивали концепцию химического и гормонального канцерогенеза.
В результате длительных исследований известный вирусолог Л.А. Зильбер (1975) сформулировал вирусо-генетическую теорию канцерогенеза, основными постулатами которой явились заключения о том, что канцерогенные вирусы, пройдя все стадии репликации в клетке, убивают ее. Однако часть вирусов, не завершив последней стадии репликации, может интегрироваться в целлюлярный генетический аппарат и сосуществовать с клеткой в латентном виде. Далее было высказано предположение, что, вызвав онкогенную трансформацию клетки, вирус может не участвовать в последующих стадиях формирования неоплазий.
В настоящее время очевидно, что онкогенные вирусы представляют собой чрезвычайно гетерогенное семейство, включающее ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Что касается конкретных данных о роли вируса в развитии рака молочной железы, следует отметить, что вирусные частицы, сходные по структуре с онковирусом типа В, выявлены в ультратонких срезах рака молочной железы, женском молоке, клетках, осажденных из молока. В геноме человека выявлены нуклеотидные последовательности, гомологичные вирусным последовательностям.
ДНК-содержащие онкогенные вирусы способны встраиваться в ДНК клетки-хозяина при участии соответствующих ферментов, имеют гены промоторы, способные инициировать транскрипцию генов, следующих в ДНК за промоторами вирусов.
Согласно концепции Г.П. Георгиева (1999) и с учетом основных положений теорий протоонкогенов, исход инкорпорации ДНК-вируса в геном клетки зависит от места его аддукции. При вставке промотора вируса между клеточным интроном и экзоном утрачивается клеточный контроль над генами экзона и обеспечивается вирусный контроль. Если встраивание вирусного промотора происходит рядом с протоонкогеном клетки, возможна его экспрессия; в ряде случаев ДНК-содержащие вирусы ингибируют клеточные антионкогены. В обоих случаях возможна онкогенная трансформация клеток.
ДНК-содержащие онковирусы, в частности, герпесвирусы могут индуцировать развитие у женщин рака шейки матки, рака носоглотки, инфекционного мононуклеоза и лимфомы человека. Папова вирусы индуцируют бородавки, рак кожи, бородавчатую карциному гениталий человека, карциномы шейки матки, дисплазию эпителия шейки матки, папилломы вульвы и другие формы патологии.
РНК-содержащие высокоонкогенные ретровирусы за счет фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы обеспечивают синтез ДНК-копии, интегрирующей с ДНК хозяина с последующей возможной активацией протоонкогенов и малигнизацией клетки.
Онкогенный потенциал этих вирусов связан с их способностью вносить в клетки особые последовательности нуклеиновых кислот – онкогены невирусной природы, происходящие из нормальных клеточных генов, захваченных вирусом при инфекциях. В настоящее время выделено более 40 разных протоонкогенов ретровирусов [62].
Более детально механизмы вирусного канцерогенеза описаны в следующей главе.
Таким образом, вышеизложенные факты убедительно свидетельствуют о том, что в роли инициирующих этиологических факторов неоплазий могут выступать различные факторы физической, химической, биологической природы. Их патогенетическая значимость в развитии онкогенной трансформации клеток, промоции и опухолевой прогрессии становится очевидной с точки зрения современной теории канцерогенеза – протоонкогенов – онкогенов – антионкогенов.