Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
6.2. Молекулярно-клеточные механизмы активации малигнизированных клеток при раке молочной железы
Как известно, процесс канцерогенеза включает этапы онкогенной трансформации, промоции и опухолевой прогрессии [6, 24].
Инициирующими факторами канцерогенеза могут быть физические, химические, биологические агенты, вызывающие мутации протоонкогенов с последующим образованием онкогенов, детерминирующих образование различных онкобелков, стимуляторов роста или чувствительных к ним рецепторов, экспрессируемых на поверхности опухолевых клеток. Так, в ряде случаев клетки рака молочной железы продуцируют большое количество рецепторов, связывающих эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-?), в то же время теряют способность синтезировать и экспонировать на своей мембране эстрогенчувствительные рецепторы (ER) [17, 19].
У 20–30 % больных раком молочной железы опухолевые клетки продуцируют рецептор HER/2neu, что является плохим прогностическим признаком, а также другие стимулирующие пептиды: G-протеин, ras-онкоген, пластинчатый фактор роста и другие [18].
Таким образом, системное действие злокачественной опухоли на организм обеспечивается в значительной мере сигнальными молекулами – продуктами мутировавших протоонкогенов.
Следует отметить, что процессы инициации и промоции представляют собой следствие «многошаговых» мутаций, в результате которых возникает потеря способности ядерного аппарата клетки обеспечить восстановление структуры ДНК или элимининацию клетки, подвергшейся онкогенной трансформации в процессе апоптоза.
Одним из обязательных элементов развития стадии промоции при раке молочной железы является участие избыточных концентраций эстрогенов или их метаболитов с выраженной онкогенной активностью. Несмотря на то, что онкогенному воздействию может подвергаться множество железистых или протоковых клеток молочной железы, большинство из них разрушается до прогрессирования, а злокачественная опухоль имеет моноклональное происхождение [19].
К настоящему моменту, очевидно, что характерными особенностями малигнизированных клеток является высокая генетическая изменчивость, «опухолевая прогрессия», в результате которой отбираются все более и более автономные, агрессивные субклоны. Опухолевые клетки постоянно генерируют пролиферативные сигналы, обеспечивающие постоянную инициацию новых митотических циклов, теряют чувствительность к рост-супрессирующим сигналам.
Взаимоотношения злокачественной опухоли и организма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм создает условия для онкогенной трансформации клеток, а с другой стороны – обеспечивает формирование механизмов защиты.
Таким образом, развитие опухоли – интерактивный процесс, исход которого определяется большим или меньшим потенциалом факторов агрессии опухоли и состоянием специфических иммунологических механизмов защиты и других факторов резистентности.
Развитие первых стадий опухолевого процесса – трансформации и промоции далеко не всегда приводит к формированию опухоли, а лишь в случаях снижения антибластомной резистентности [3, 11, 16].
Организм человека обладает несколькими механизмами антионкогенной защиты: антиканцерогенными, антитрансформационными, антицеллюлярными.
Антиканцерогенные механизмы обеспечиваются в процессе реакций инактивации канцерогенов в реакциях микросомального окисления при участии неспецифических оксидаз, восстановления – с помощью редуктаз, деметилирования, коньюгации с глюкуроновой или серной кислотами, антирадикальных механизмов, а также процессе пиноцитоза, фагоцитоза, специфических иммунологических механизмов защиты [5, 12].
Антитрансформационные механизмы включают систему внутриклеточных ферментов репарации ДНК, поддерживающих генный гомеостаз, а также за счет антионкогеных механизмов: генов супрессии роста и пролиферации (Rb, р-53, ДСС), генов, отвечающих за апоптоз [15, 16].
Антицеллюлярные механизмы защиты обеспечиваются специфическими иммуногенными и неспецифическими факторами резистентности.
Часть опухолевых клеток разрушается за счет активных форм кислорода – супероксидного радикала, гидроксильного радикала, перекиси водорода, продуцируемых в процессе фагоцитоза.
На первых этапах защиты против клеток неоплазий действуют натуральные киллеры (NK-клетки), обеспечивающие антителозависимый цитолиз не только опухолевых, но и эмбриональных и альтерированных клеток.
Установлено, что неспецифические механизмы защиты эффективны, когда количество опухолевых клеток не превышает 1000. В то же время, специфические иммунологические механизмы защиты развиваются достаточно поздно и далеко не всегда оказываются эффективными в отношении опухолевых клеток. В связи с этим возникает вопрос, почему при наличии достаточно мощных антицеллюлярных механизмов защиты, направленных против опухолевой клетки, последние из стадии активации закономерно переходят в стадию промоции и опухолевой прогрессии. Как известно, препятствуют уничтожению и наоборот способствуют сохранению и размножению опухолевых клеток ряд факторов, связанных с атипизмом неоплазий. Последние включают антигенное упрощение опухолевой клетки реверсию ее антигенов, то есть появление эмбриональных белков – антигенов, к которым толерантна лимфоидная ткань. Резкое подавление экспресии на мембранах МНС-антигенов, без которых невозможно распознавание опухолевой клетки Т- и В-лимфоцитами и наконец появление особых так называемых «блокирующих» антител, защищают опухолевые клетки от воздействия NK-лимфоцитов и CD8 -Т-лимфоцитов [8, 27, 28].
Неиммунологические антицеллюлярные факторы включают фактор некроза опухоли, ИЛ-1, а также аллогенное торможение, кейлонное ингибирование, канцеролиз, индуцированный липопротеидами, контактное торможение, лаброцитоз, регулирующее влияние гормонов.
Как известно, действие большинства антипролиферативных сигналов основано на активации ингибиторов циклинзависимых киназ семейства InK4 и Cip/kip, приводящей к остановке клеточного цикла. В зависимости от типа воздействия и распознающего его молекулярного наблюдения остановка клеточного цикла возможна в G1-, S-, G2-фазах или митозе. Потеря чувствительности опухолевых клеток к различным ростингибирующим сигналам может быть связана с подавлением активности белков семейства InK4 и Cip/kip, а также белка pRb, дисфункцией белка р53, приводящей к отмене ингибирования циклинзависимых киназ [16, 30].
Установлено, что отмена репликативного старения в малигнизированных клетках связана и с повышением активности теломеразы, обладающей способностью достраивать концевые участки хромосом и предотвращать, таким образом, остановку клеточного деления, вызываемого укорочением теломер. Увеличение активности теломеразы индуцируется гиперэкспрессией Myc, инактивацией р53, присутствием онкобелка E6 вирусов папиллом человека.
Важнейшей особенностью опухолевых клеток является их высокая жизнеспособность, обуславленная ингибированием аутофагии и апоптоза – каспаз – опосредованной программы гибели клеток.
В настоящее время установлено, что характерный для малигнизированных клеток инвазивный рост связан с усилением их способности продуцировать протеолитические энзимы, а также нарушением активного цитоскелета, адгезионного взаимодействия клеток.
Последнее в свою очередь обусловлено активацией белков семейства Ras и R13K и последующим повышением активности МАР-киназ и циклинзависимых киназ – ключевых регуляторов клеточного цикла, а также малых ГТФ-семейства RHO, играющих центральную роль в контроле полимеризации актина, реорганизации цитоскелета и регуляции движения клеток. В результате в дополнение к пролиферации стимулируется и миграция клеток (9,36,39].