Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

АКТИВАЦИЯ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ КАК ВЕДУЩИЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР РАЗВИТИЯ ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

6.1.5. Особенности нарушения гемостаза и клеточного состава периферической крови при узловой и отечно-инфильтративной формах рака молочной железы

Одним из тяжелых осложнений онкологических заболеваний, впрочем, как и многих других форм патологии, является ДВС-синдром, характеризующийся опасными для жизни геморрагиями, диффузными и локальными тромбозами, нарушением васкуляризации, оксигинации и трофики различных органов и тканей [12, 18, 22]. Как правило, инициация развития ДВС-синдрома возникает при воздействии на циркулирующую кровь тканевого фактора – TF-аполипопротеина, содержащегося в адвентиции сосудов и наружной капсуле внутренних органов, эпителии слизистых, эпидермисе, мозге и других органах. TF может вырабатываться эндотелием сосудов, мононуклеарами. Высказывается точка зрения, что TF экспрессируется и на поверхности малигнизированных клеток различной локализации.

Установлено, что экспрессия TF индуцируется различными цитокинами, в частности, ИЛ-1 и TNF-?, а также белками острой фазы.

Таким образом, выявленный нами факт возрастания уровня в крови ИЛ-1 и TNF-? приобретает еще один биологический смысл – инициацию развития локального или генерализованного ДВС-синдрома за счет усиления экспрессии на поверхности клеток TF. При онкологических заболеваниях сосудистая выстилка опухоли является богатым источником TF. Однако роль TF заключается не только в инициации гиперкоагуляции в зоне неоплазии и за ее пределами, но и стимулирующем влиянии его на процессы ангиогенеза и метастазирования малигнизированных клеток.

Касаясь обнаруженного нами факта повышения уровня TNF-? в крови больных РМЖ, следует отметь, что он вызывает снижение тромбомодулин-опосредованной антикоагулянтной активности эндотелия сосудов, модулирует протеолитический процессинг тромбомодулина через активацию нейтрофилов и высвобождение эластазы. Провоспалительные цитокины повышают уровень С4вр (реактивности острой фазы), связывающего большое количество протеина S, что клинически проявляется в виде тромбофилии на фоне снижения антикоагулянтной активности.

TNF-?, по линии воздействия на систему гемостаза, индуцирует образование провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6.

Вышеизложенное свидетельствует о цитокинзависимых сдвигах гемостаза при РМЖ и указывает на необходимость дальнейшего изучения механизмов расстройств коагуляционного потенциала крови у онкологических больных.

Изучение состояния коагуляционного потенциала крови у больных с различными формами РМЖ, проведенное в данной работе, предопределялось и тем фактом, что малигнизированные клетки интенсивно экспрессируют катепсин Д и активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов. Последние в свою очередь играют не только важную роль в регуляции фибринолитической системы, но и в повышении инвазивности опухолевых клеток и развитии процессов метастазирования [23].

Важную роль в обеспечении процессов метастазирования отводят приобретению локомоторного фенотипа малигнизированными клетками – способности стимулировать ангиогенез, а также формированию в отдаленных органах «ниш», привлекающих опухолевые клетки и стимулирующих их пролиферацию.

Последнее в свою очередь в значительной мере обеспечивается провоспалительными цитокинами, повышением активности металлопротеаз.

Ключевая роль в ангиогенезе в зоне неоплазии принадлежит митогенным цитокинам (VEGF, ангиопоэтину 2, вFGF, PIGF), а также уменьшению содержания ингибиторов ангиогенеза, таких как: тромбоспондин 1, ангиостатин, эндостатин. Для прорастания опухолевой ткани сосудами необходима также секреция опухолевыми клетками протеаз, разрушающих внеклеточный матрикс.

Результаты проведенных нами исследований убедительно свидетельствуют о том, что одним из закономерных паранеопластических расстройств, свойственных узловой и отечно-инфильтративной формам РМЖ, является нарушение коагуляционного потенциала крови.

Как оказалось, при узловой форме РМЖ (I-IIА стадия) возникают гиперкоагуляционные сдвиги совместно с активацией системы фибринолиза уже в момент поступления в стационар, то есть до лечения. Оперативное вмешательство в этой группе больных не обеспечивает нормализации активности прокоагулянтной, антикоагулянтной, фибринолитической систем.

Обращает на себя внимание тот факт, что по мере метастазирования неоплазии у больных узловой формой РМЖ (IIВ стадия), гиперкоагуляционные сдвиги сменяются гипокоагуляционными расстройствами на фоне прогрессирующей активации системы фибринолиза.

И, наконец, развитие самой агрессивной по характеру клинического течения неоплазии – отечно-инфильтративной формы РМЖ – происходит на фоне максимально выраженной, критической активации системы фибринолиза и прогрессирующих, по сравнению с другими клиническими формами РМЖ (узловая форма
I-IIА – IIВ стадии), гипокоагуляционных сдвигов.

Таким образом, прогрессирующая гипокоагуляция и активация системы фибринолиза являются прогностически неблагоприятными сдвигами, свидетельствующими об опухолевой прогрессии при РМЖ.

Однако, проведенное далее исследование активности прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем по общепринятым в клинической практике интегративным показателям оценки коагуляционного потенциала крови после завершения всех курсов ПХТ, лучевой терапии, оперативного вмешательства, у больных РМЖ свидетельствовали об отсутствии нормализации гемостаза и фибринолиза.

Прогрессирующая гипокоагуляция и активация системы фибринолиза обнаруживались после завершения всех курсов НПХТ, оперативного вмешательства, лучевой терапии и АПХТ у больных с узловой формой РМЖ (IIВ стадия). Аналогичные, но максимально выраженные сдвиги возникали и больных отечно-инфильтративной формой РМЖ после комплексной терапии, включающей: НПХТ, лучевую терапию, оперативное вмешательство, АПХТ.

Таким образом, становится очевидным, что «адекватная» в плане эрадикации опухолевых клеток лучевая, химиотерапия, и даже оперативное вмешательство влекут за собой усугубление прогностически неблагоприятных сдвигов системы гемостаза и фибринолиза. Последние опасны не только в плане развития кровоизлияний и кровотечений у онкологических больных, но и в связи с повышением инвазивности, метастатического потенциала опухолевых клеток.

В настоящее время убедительно показано, что экспрессия компонентов системы активации плазминогена является биологически значимым фактором прогноза при неоплазиях или показателем риска малигнизации при доброкачественных опухолях. Опухолевые клетки, как известно, продуцируют активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типа. В свою очередь протеолитический каскад активации плазминогена приводит к распаду внеклеточных матричных гликопротеидов, за счет активации прометаллопротеаз, в частности, коллагеназы четвертого типа. Последняя играет важную роль как в локальном распространении опухоли, так и в формировании метастазов в отдаленных органах.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что достижение оптимальных эффектов комплексной терапии РМЖ невозможно на фоне прогрессирующей активации системы фибринолиза. Последнее свидетельствует о необходимости включения в систему терапевтических мероприятий использование ингибиторов протеаз, подавляющих активность плазминогена. Однако подобных рекомендаций нет даже в последних схемах лечения онкологических больных [7, 20].

Одной из реактогенных систем организма является система крови, причем отдельные клеточные элементы в различной степени резистентны к действию патогенных факторов и по-разному реагируют на воздействие возмущающих гомеостаз стрессорных раздражителей. В связи с этим очевидно, что паранеопластические сдвиги, свойственные РМЖ, и используемые принципы комплексной терапии этого заболевания в первую очередь коснутся системы циркулирующей крови. В процессе исследований клеточного состава крови обнаружены определенные особенности и общие закономерности характера паранеопластических сдвигов крови у больных различными клиническими формами РМЖ.

Наименьшие изменения до лечения наблюдались при узловой форме РМЖ (I-IIА стадия) в виде развития моноцитопении и базофилии при отсутствии изменений со стороны красной крови и уровня тромбоцитов. В ответ на оперативное вмешательство у больных первой группы наблюдения имели место типовые нарушения в виде нормохромной анемии, сдвига лейкоцитарной формулы влево, ускорения СОЭ.

По мере метастазировнаия опухоли (IIВ стадия) отмечались выраженная эозинофилия и базофилия при отсутствии изменений со стороны красной крови, уровня тромбоцитов и величины СОЭ.

В случае развития первичной отечно-инфильтративной формы РМЖ, красная кровь практически не изменялась, в то же время возникали нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, моноцитоз, эозинофилия, базофилия, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, лимфопения. Активация миелоидного кроветворения при РМЖ может быть следствием выявленного нами увеличения продукции КГСФ.

Таким образом, указанные показатели периферической крови могут быть использованы в целях оценки агрессивности опухоли при отечно-инфильтративной форме РМЖ. В то же время выявление эозинофильно-базофильной ассоциации при узловой форме РМЖ может быть использовано в качестве дополнительного прогностически неблагоприятного критерия прогрессирования опухолевого процесса.

До настоящего момента не систематизированы данные относительно влияния комплексной полихимиотерапии, лучевой терапии, оперативного вмешательства на динамику показателей периферической крови и, соответственно, не разработаны патогенетически обоснованные принципы медикаментозной коррекции расстройств клеточного состава крови у больных РМЖ. Нет и общепринятых схем лечения, направленных на нормализацию крови, которые целесообразно использовать в динамике неоадъювантной, адъювантной, лучевой терапии.

Как показали результаты проведенных нами наблюдений, использование общепринятых схем лечения у больных узловой формой РМЖ с наличием метастазов (IIВ стадия), включающих НПХТ, оперативное вмешательство, лучевую терапию, АПХТ сопровождалось выраженным цитотоксическим эффектом в отношении всех ростков крови. Завершающие этапы лечения – лучевая терапия и АПХТ также характеризовались развитием анемии, тромбоцитопении, лейкопении, то есть возникали выраженные диспластические процессы в костном мозге. В то же время были выявлены сдвиг лейкоцитарной формулы влево, моноцитоз, эозинофилия, базофилия. Указанные изменения свидетельствовали, с одной стороны, о реактивном раздражении костного мозга, а с другой – о преобладании цитотоксического действия используемых методов терапии на клетки периферической крови. Отмечено прогрессирующее возрастание СОЭ, что свидетельствовало об увеличении продукции острофазных белков.

Исследования клеточного состава крови у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ свидетельствовали об аналогичных вышеописанным, но более выраженных сдвигах на фоне адекватной терапии; максимальные изменения со стороны крови возникали спустя сутки после завершения АПХТ в виде прогрессирующей лейкопении, лимфопении, эозинофилии, базофилии, анемии, тромбоцитопении, возрастания СОЭ.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что сообщения об анемии у больных РМЖ, прогрессирующей по мере комплексной терапии, отмечено в ряде отечественных и зарубежных работ [7, 9, 21, 22].

Касаясь патогенеза анемии при онкопатологии, следует отметить, что, помимо очевидных причин патологии, таких как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, дефицит кофакторов гемопоэза, анемия развивается как один из признаков синдрома системного воспалительного ответа под влиянием цитокинов (TNF-?, ?-интерферона, ИЛ-1). Указанные цитокины подавляют процесс дифференцировки клеток костного мозга, нарушают обмен железа, подавляют выработку эритропоэтина .

В ряде зарубежных работ имеются указания на эффективность применения при РМЖ препарата «Эпрекс» – рекомбинантного человеческого эритропоэтина-?.

Результаты исследования клеточного состава лимфоузлов и крови свидетельствуют о выраженном цитотоксическом действии химиолучевой терапии и подтверждают результаты проведенных нами исследований.

Выявленный нами факт, прогрессирующей по мере лечения лейкопении, лимфопении у больных РМЖ, вновь создает онкогенно-опасную ситуацию, благоприятные условия для перехода стадии онкогенной трансформации клеток в стадию промоции. В то же время развивающаяся и усиливающаяся в динамике лечения анемия у онкологических больных – это не только источник ряда тяжелых субъективных и объективных ощущений, в частности развития слабости, одышки, утомляемости, сердцебиения, депрессии, но и фактор инициирующий образование избыточного количества свободных радикалов.

Последние, как известно, не только обладают мутагенным и канцерогенным действием, но вызывают дестабилизацию клеточных мембран, нарушают контактное взаимодействие клеток, способствуют их метастазированию.

Резюмируя в целом приведенные выше результаты комплексного клинико-лабораторного обследования и лечения больных с узловой и отечно-инфильтративной формами РМЖ, следует заключить, что терапия онкологических больных должна быть направлена не только на эрадикацию малигнизированных клеток, но и на устранение системных паранеопластических расстройств гормонального и иммунного, цитокинового статуса, коагуляционного потенциала и клеточного состава периферической крови, подавление свободнорадикальной дезорганизации биосистем, прогрессирующих на фоне полихимио- и лучевой терапии и обеспечивающих формирование «circulus viсiosus» в развитии опухолевой прогрессии.

Изучение характера и патогенеза паранеопластических расстройств у больных с узловой и отечно-инфильтративной формами РМЖ позволило установить патогенетическую взаимосвязь между степенью распространения неоплазии, клинической формой заболевания и закономерностями развития расстройств коагуляционного потенциала крови. Последнее позволило разработать схему мониторинга диагностики системных метаболических расстройств, а также эффективности комплексной терапии больных РМЖ.

На основе всего выше сказанного можно сделать следующие выводы:

1. Ведущими патогенетическими факторами дестабилизации клеточных мембран, нарушения межклеточного взаимодействия и развития метастазирования опухолевых клеток при различных клинических формах РМЖ являются локальная в зоне неоплазии и системная активация процессов липопероксидации, развитие синдромов цитолиза, аутоинтоксикации, усугубляющиеся по мере метастазирования опухоли при узловой форме РМЖ и достигающие максимума при отечно-инфильтративной форме патологии.

2. Общей закономерностью паранеопластических сдвигов при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ до лечения является недостаточность ферментного и неферментного звеньев антирадикальной зашиты клеток, прогрессирующая по мере метастазирования малигнизированных клеток при узловой форме РМЖ и максимально выраженная при первичной отечно-инфильтративной форме патологии.

3. Расстройства коагуляционного потенциала крови являются характерными паранеопластическими сдвигами при различных клинических формах РМЖ, коррелирующими с активацией свободнорадикального окисления: узловая форма патологии (I-IIA стадия) сопровождается гиперкоагуляцией и активацией фибринолиза, сменяющейся гипокоагуляцией и прогрессирующей активацией фибринолиза по мере метастазирования опухоли (IIВ стадия). Отечно-инфильтративная форма РМЖ характеризуется максимально выраженными гипокоагуляцией и активацией системы фибринолиза.

4. Сравнительная оценка клеточного состава периферической крови при различных клинических формах РМЖ до лечения свидетельствует о закономерности выраженных паранеопластических сдвигов этой системы при отечно-инфильтративной форме РМЖ в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, наличия эозинофильно-базофильной ассоциации, тромбоцитопении, ускорения СОЭ, снижения перекисной резистентности эритроцитов. Узловая форма РМЖ без метастазов характеризуется лишь моноцитозом; по мере метастазирования опухоли отмечена эозинофильно-базофильная ассоциация.

5. Закономерными сдвигами иммунного, цитокинового статуса и неспецифических механизмов резистентности при изучаемых клинических формах РМЖ являются иммуносупрессия по В- и Т-системам лимфоцитов, NK-лимфоцитам, подавление кислородзависимых реакций в лимфоцитах, а также кислородзависимого киллинга в фагоцитирующих лейкоцитах при одновременном усилении продукции ИЛ-1, ГКСФ, ТNF?. Иммуносупрессия усугубляется по мере метастазирования опухоли при узловой форме РМЖ и максимально выражена при отечно-инфильтративной форме заболевания.

6. Использование существующих принципов полихимио-, лучевой терапии, оперативного вмешательства оказывает выраженное цитотоксическое действие на иммунную систему, систему крови, приводит к прогрессирующей иммуносупрессии, активации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови и тканей и соответственно нарушению контактного взаимодействия клеток, активации системы фибринолиза, что значительно повышает инвазивность опухолевых клеток, их метастатический потенциал.

7. Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах развития иммунодефицитного состояния, синдромов цитолиза и аутоинтоксикации, прогрессирующих на фоне адекватной комплексной терапии РМЖ, настоятельно свидетельствует о необходимости включения в общепринятые схемы лечения указанной патологии антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, донаторов сульфгидрильных групп, ингибиторов протеаз, обеспечивающих стабилизацию биомембран клеток различной морфофункциональной значимости в условиях активации свободнорадикального окисления и, безусловно, повышающих эффективность традиционных методов полихимио- лучевой, иммуномодулирующей терапии.

8. В качестве дополнительных высокочувствительных критериев прогрессирования паранеопластических расстройств при РМЖ может быть рекомендован мониторинг следующих показателей: активности СОД крови и малигнизированной ткани, уровень МДА и ДК, витамина Е в крови; показателей активности прокоагулянтной, антикоагулянтной систем и фибринолиза, клеточного состава крови, в частности, уровни CD3-, CD4- и CD8-Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK-клеток, иммуноглобулинов, а также общего количества лимфоцитов, тромбоцитов.

Указатель основной литературы

1. Артамонова Е.В. // Маммология. – 2007. – №1–2. – С.23–26.
2. Артамонова Е.В. // Рос. биотерапевт. журн. – 2005. – №4. – С.96–97.
3. Барамия М.Г. // Основы современной биологии. – 1998. – Т.118. – В.4. – №4. – С.421–441.
4. Барсуков В.Ю. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2007. – №3. – С.81–84.
5. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Рак молочной железы: патофизиологические и клинические аспекты. – Саратов: ООО «Издат. дом Полиграфия Поволжья», 2007. – 232с.
6. Бернштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М.Бернштейн – СПб.: Наука, 2000. – 199с.
7. Высоцкая И.В., Максимов К.В.// Маммология. – 2007. – №1–2. – С.45–47.
8. Гадецкая Н.А. // Маммология. – 2006. – № 2. – С.63–67.
9. Гарин А.М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли / А.М. Гарин. – М. – Тверь: ООО Изд-во «Триада», 2005. – 240с.
10. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2008г. / Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН / Под ред. акад. РАН и РАМН М.И.Давыдова и Е.М.Аксель. – М., 2010. – 132с.
11. Зайчик А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов. Т.3 // Под ред. А.Ш.Зайчика, Л.П.Чурилова. – СПб.: ЭЛБИ, 2001.
12. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии. Часть 2 / Под ред. А.Ш. Зайчика, Л.П. Чурилова. – СПб.:ЭЛБИ, 2000.
13. Закиряходжаев А.Д. // Маммология. – 2007. – №1–2. – С.41–42.
14. Заридзе Д. Г. // Вопросы онкологии. – 2002. – Т.4S – №4–5. – С. 489–495.
15. Кампова-Полевая Е.Б. // Маммология. – 1996. – №3б. – С.10–14.
16. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2011. – 600 с.
17. Киселев Л.Л. Молекулярные основы канцерогенеза / Л.Л.Киселев, 1999. – 243с.
18. Коган А.Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза) / А.Х.Коган. – М., 1991. – 240с.
19. Копнин Б.П. // Х Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. – М., 2006. – С.99–102
20. Лактионов К.П. // Маммология. – 2006. – №3. – С.19–25.
21. Летягин В.П. // Маммология. – 2007. – №1–2. – С.43–44.
22. Летягин В.П. Первичный рак молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз / В.П.Летягин, И.В.Высоцкая. – М., 1996. -160с.
23. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода С.А. Тюляндин, Н.И. Переводчикова, Д.А. Носов. – М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – 128 с.
24. Плохов В.Н. Оценка биологических факторов прогноза регионарного метастазирования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы: Дис… докт. мед. наук / В.Н.Плохов. – М., 2001. – 245с.
25. Поддубная И.В. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей / И.В.Поддубная, Н.И.Макаренко, К.Э.Подрегульский. – М.,2006. – 27с.
26. Семиглазов В.Ф. // Практическая онкология. – 2002. – Т.3. – №1. – С.21–28.
27. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А.Тотолян, И.С.Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231с.
28. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В.// Иммунология. – 2001. – №4. – С.4–6.
29. Чеснокова Н.П. // Медицинское образование: итоги перспективы. – Саратов, 2005. – С.239–243.
30. Чеснокова Н.П. // Успехи современного естествознания. – 2005. – №7. – С.24.
31. Широкий В.П. // Маммология. – 2006. – №3. – С.41–43.
32. Bacon K.// Cytokine and Growth Factor Reviews. – 1998. – V.9. – Р.167–173.
33. Bevilacgua M. // Annu. Rev. Immunol. – 1993. – V.11. – P.767–773.
34. Bishop J.M. Cancer: the rise of the genetic paradigm / J.M. Bishop // Jenes and Develop. – 1995. – Vol.9. – №11. – P.1289–1301.
35. Bishop J.M. // Cell. – 1991. – Vol.64. – P.235–248.
36. Budillon A. // Cancer. – 1995. – №10. – Р.1869–1873.
37. Charafe-Jauffret, E. // J Pathol. – 2004; 202 (3). – P.265–273.
38. Deligdisch L. // Modern Pathology. – 2000. – V.13. – №3. – P.285–294.
39. Dupon W. //Engl. J. Med. – 1985. – Vol.312. – P.146–151.
40. Elledge R.M. // Eds. Harris J.R. et al. Phil. – 2000. – P.471.
41. Giordano S.H. // Breast Cancer Res. – 2003; 5(6). – P.284–288.
42. Halliwell B. //Lancet. -1994. – V.344. – P.721–724.
43. Henderson B.E. // Carcinogenesis. – 2000. – Vol.21. – P.427–433.
44. Peters-Engl C. // Acta Oncol. – 2005; 44. – Р.129–133.
45. Zynch H.T. // Cancer. – 1994. – 74, №3. – Р.1184–1192.