Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
6.2.2. Современные концепции патогенеза рака щитовидной железы
На протяжении ряда десятилетий усилия многих отечественных и зарубежных исследователей были направлены на изучение молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток и формирования клинически значимой опухоли. В настоящее время достигнуты большие успехи в онкогенетике и понимании механизмов развития канцерогенеза – многоступенчатого процесса, включающего несколько стадий: стадию инициации или онкогенной трансформации клетки, промоции или размножения, и, наконец, опухолевой прогрессии [17; 26; 45; 80; 93; 95].
В соответствии с общепринятой концепцией канцерогенеза (активацией протоонкогенов, репрессией антионкогенов и генов апоптоза) достигнуты значительные успехи в исследовании молекулярно-клеточных механизмов онкогенной трансформации клеток при РЩЖ [26; 44; 62; 80; 103]. Определены основные механизмы активации онкогенов: за счет генных мутаций, транслокации участков хромосом, несущих протоонкогены; амплификации генов; инсерционной активации (91; 92].
В результате указанных мутаций, в малигнизированных клетках происходит нерегулируемая экспрессия ростовых факторов или компонентов их сигнального пути [33; 65]. При этом онкопротеины c-ras, c-erb B переводят клетку в фазу G1, другие, например, blc-2 – блокируют апоптоз, позволяя трансформированной клетке делиться [59].
При подавлении генов-супрессоров опухолевого роста, малигнизированная клетка не реагирует на сигналы, ингибирующие пролиферацию [33].
Касаясь роли отдельных онкогенов и онкопротеинов в развитии РЩЖ, следует отметить экспрессию Ret-протоонкогена, ядерных протеинов c-myc, а также c-fos, c-jun. Активация Ret-протоонкогена обнаруживается в клетках папиллярного рака с частотой 20–25 %, а также в опухолях щитовидной железы, имеющих папиллярно-фолликулярную структуру [64; 96].
Экспрессия Trk-T1 протоонкогена, обнаруженная в 50 % при папиллярном РЩЖ, обеспечивает активацию протеинкиназ подобно Ret-онкогену [70].
Met-протоонкоген кодирует рецептор к фактору роста гепатоцитов (скаттер-фактору), экспрессируется в 70–75 % при папиллярном РЩЖ и в 25 % – при фолликулярном РЩЖ (98].
Механизмы ростового контроля клеток, в частности тиреоцитов, включают участие тирозинкиназы и ras-протеина, обеспечивающих внутриклеточные митогенные сигнальные пути и последующую активацию ядерных транскрипционных факторов – c-fos, c-jun. Усиление экспрессии ras-протеинов вызывают постоянную стимуляцию митогенного сигнала, обнаруживается в 50 % микрофолликулярных опухолей щитовидной железы, и в 60 % – при недифференцированном раке. G-протеины – обеспечивают передачу ростового сигнала с рецептора на эффекторный путь; мутации Gsa отмечены в 25 % случаев при фолликулярном РЩЖ [30].
Как указывалось выше, в механизмах развития РЩЖ важная роль отводится инактивации генов-супрессоров Rb, р53. Мутации р53 чаще обнаруживаются на поздних стадиях РЩЖ, и сочетание их с активацией ras и Gsa-протеинов свидетельствует о повышенной агрессивности рака [33].
В механизмах опухолевой прогрессии, нарушениях межклеточного взаимодействия и развитии метастазирования малигнизированных клеток большое значение имеет изменение синтеза компонентов внеклеточного матрикса, а также экспрессии белков интегринов и модификации интегриновых рецепторов [72; 92].
Приведенные выше данные свидетельствуют о больших достижениях молекулярной генетики в механизмах онкогенной трансформации клеток и их нерегулируемой пролиферации.
Тем не менее, в литературе чрезвычайно мало сведений относительно характера и механизмов развития паранеопластических расстройств, ограничивающих или, наоборот, способствующих опухолевой прогрессии, в частности метастазированию трансформированных клеток. Исследования в этом направлении, начатые в 90-х годах в городе Саратове и продолжающиеся по настоящее время, нашли отражение в диссертационных исследованиях, посвященных патогенезу рака прямой кишки, эндометрия, молочной железы В.Ю. Барсукова, 2000, 2008, В.В. Курниковой, 2003, Р.А. Темникова, 2000; Абу Шарах Имада, 2004, Н.П. Чесноковой.
Впервые в этих трудах четко определена точка зрения о том, что в последовательном развитии стадий канцерогенеза – инициации, промоции и опухолевой прогрессии – важная роль должна быть отведена не только молекулярно-клеточным механизмам онкогенной трансформации клеток, но и системным паранеопластическим изменениям, в частности, активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации, развитию иммунодефицитных состояний, расстройствам гормонального баланса и цитокинового статуса.
Подобного рода исследования позволяют диагностировать формирование начальных и поздних стадий неоплазии при манифестирующих формах РЩЖ и на ранних сроках начать проведение адекватной комплексной терапии.
И так, изложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения паранеопластических сдвигов, сопутствующих развитию различных стадий неоплазии щитовидной железы, и позволяющих в процессе мониторинга динамических сдвигов ряда показателей оценивать характер функциональных и метаболических расстройств, являющихся симптомами системного действия опухоли на организм.