Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
6.2.5. Иммунный статус при дифференцированных формах рака щитовидной железы
В соответствии с современными концепциями канцерогенеза о механизмах и стадийности развития неоплазий различной локализации очевидно, что возникновение онкогенной трансформации, индуцируемой различными канцерогенами экзогенной или эндогенной природы, не означает еще формирования онкологического заболевания.
Малигнизированные клетки подвергаются постоянной элиминации за счет специфических и неспецифических антицеллюлярных механизмов защиты, в частности аллогенного торможения, кейлонного ингибирования канцеролиза, при участии макрофагов, системы комплемента, активных форм кислорода. Немаловажная роль в подавлении процессов опухолевой прогрессии отводится состоянию иммунологических механизмов защиты, обеспечивающих антителозависимый фагоцитоз, комплемент – зависимый цитолиз опухолевых клеток, антителозависимую токсичность NK-лимфоцитов, а также CD8-лимфоцитов.
В связи с вышеизложенным не случаен тот факт, что состояние иммунологических механизмов защиты является объектом пристального изучения различных специалистов.
Высказывается точка зрения, что предшествующее неоплазиям иммунодефицитное состояние является фактором риска развития канцерогенеза [1; 18; 45; 51; 63; 82].
В то же время установлено развитие недостаточности В- и Т-систем лимфоцитов при злокачественных новообразованиях различной локализации [16; 23; 27; 51]. Индукция иммунного ответа при неоплазиях обеспечивается экспрессией на цитоплазматической мембране новых белков – продуктов активации онкогенов – онкофетальных белков, гетероантигенов, вирусоспецифических антигенов и других.
В механизмах развития иммунодепрессии, свойственной различным онкологическим заболеваниям, установлена определенная стадийность. Для начальных стадиях развития неоплазии наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов МHС I и II классов и рецепторов Т-хелперов, в связи с чем нарушено «двойное» распознавание онкоантигенов, экспрессированных на мембранах опухолевых клеток. Для поздних стадий опухолевой прогрессии характерно снижение количественных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, цитотоксические моноциты – макрофаги [4; 5].
До настоящего момента оставались несистематизированными сведения о характере и механизмах нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета при дифференцированных формах РЩЖ в динамике распространения неоплазии.
Таким образом целью последующего фрагмента исследований явилось изучение состояния активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета при указанных формах РЩЖ на ранних стадиях опухолевого процесса (I–II стадии) и на метастатических стадиях распространения неоплазии (II–IV стадии).
Как показали результаты исследований, на начальных стадиях развития папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ не возникает сколько-нибудь выраженных изменений со стороны гуморального звена иммунитета: остаются в пределах нормы содержание в крови иммуноглобулинов классов G, A, M, а также субпопуляционное представительство в периферической крови CD19-В-лимфоцитов. В то же время при развитии I-II стадий неоплазии при обеих гистологических формах РЩЖ проявлялось снижение уровня CD4-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов. Аналогичные изменения клеточного звена иммунитета на ранних стадиях распространения злокачественного новообразования отмечены и при раке прямой кишки, раке молочной железы, при первично-множественном синхронном раке молочной железы [7; 48]. Однако, при указанных выше онкологических заболеваниях, недостаточность клеточного звена иммунитета сочеталась с выраженным падением содержания иммуноглобулинов классов G, A, M уже на начальных стадиях развития неоплазии.
Итак, одной из особенностей иммунодефицитного состояния при дифференцированных формах РЩЖ является недостаточность клеточного звена, в виде снижения содержания в крови CD4-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов, формирующаяся уже на ранних стадиях опухолевого процесса и опережающая развитие недостаточности гуморального звена иммунных реакций.
Касаясь значимости выявленных нами изменений иммунного статуса следует отметить, что CD16-лимфоциты не несут маркерных молекул Т- и В-систем лимфоцитов, они дифференцируются из общей клетки – предшественника Т- и В-лимфоцитов. В их мембранах отсутствуют антигенспецифический рецептор. Однако есть рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулинов. В связи с этим NK-клетки обеспечивают антигензависимую цитотоксичность. Аналогичная цитотоксичность может обеспечиваться нейтрофильными лейкоцитами, моноцитами, эозинофилами. Как показали приведенные выше результаты исследований, клеточный состав белой крови при I–II стадиях распространения фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ, за исключением содержания лимфоцитов, не изменялся. Оставалось в пределах нормы и содержание иммуноглобулинов в крови, что свидетельствует в целом о достаточной антителозависимой цитотоксичности, обеспечиваемой фагоцитами.
Проведенная далее оценка иммунного статуса на метастатических стадиях РЩЖ (III–IV стадии), позволила выявить общие закономерности качественных и количественных изменений со стороны иммунной системы при дифференцированных формах РЩЖ. При фолликулярной форме заболевания было выраженное прогрессирующее снижение представительства в крови CD4-Т-лимфоцитов. В то же время резко снижался уровень CD3-Т-лимфоцитов, уменьшалось содержание CD8-Т-лимфоцитов, а уровень CD16-лимфоцитов оставался стабильно низким.
При папиллярной форме РЩЖ на метастатических стадиях неоплазии также отмечено снижение содержания в крови CD3- и CD4-Т-лимфоцитов, выраженное, однако, в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ. Одновременно имело место снижение уровня CD8-Т-лимфоцитов и CD16-лимфоцитов, выраженное в такой же степени, как и при фолликулярной форме РЩЖ.
Следует отметить, что снижение уровня NK-клеток в крови при развитии РЩЖ сочетается и с ослаблением антителозависимой цитотоксичности этих клеток [9; 10; 79].
Как известно, характерной особенностью клеток микроокружения опухоли является активация гликолитических реакций, протеолиза и соответственно развитие ацидотических сдвигов. Также установлено, что повышенная кислотность снижает pH-зависимую функцию ряда эффекторных клеток, в частности NK-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, за счет усиления экспрессии HLA-G антигенов опухолевыми клетками [15; 67; 71].
Как показано нами, впервые, на поздних стадиях развития неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах, формировался В-зависисый иммунодефицит, характеризующийся снижением субпопуляционного представительства в крови CD19-В-лимфоцитов, а также уровня иммуноглобулинов G, A, M.
Остается спорным вопрос о роли В-системы лимфоцитов в механизмах канцерогенеза. По мнению ряда авторов, антитела играют неоднозначную роль в развитии неоплазии. В ряде случаев возможно появление ростстимулирующих антител против онкоантигенов. Ряд антител, не обеспечивая разрушения опухолевых клеток, могут экранировать опухолевые антигены и блокировать цитотоксические эффекты макрофагов, NK-клеток, CD8-T-лимфоцитов.
Тем не менее, очевидно, что снижение уровня CD19-B-клеток и IgG – основного класса иммуноглобулинов с высокой аффинностью к антигенам-аллергенам, а также IgA и IgM не обеспечивают развитие противобактериального, антитоксического иммунитета, цитолитических комплементопосредованных реакций, то есть противоопухолевой и противоинфекционной защиты организма [36].
Снижение уровня IgM в крови, обеспечивающих первую линию защиты против клеток, несущих генетически чужеродную информацию, а также падение содержания в крови IgA, формирующих противовирусную и противобактериальную защиту слизистых оболочек, являются факторами риска развития инфекционных заболеваний у онкологических больных [50; 51; 76; 104].
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что к паранеопластическим расстройствам, формирующимся при малигнизации клеток щитовидной железы, в частности при папиллярной и фолликулярной формах заболевания, относятся: снижение содержания в крови CD16-лимфоцитов, CD4-Т-лимфоцитов, CD8-Т-лимфоцитов, соотношения CD4/CD8-Т-лимфоцитов, уровня CD19-В-лимфоцитов, IgG, IgM, IgA. Мониторинг указанных показателей позволяет выявить латентные формы РЩЖ, проявляющиеся формированием отдаленных метастазов на фоне незначительных изменений структуры щитовидной железы.
Касаясь значения нарушений иммунного ответа в механизмах канцерогенеза, следует отметить, что иммунная система в ряде случаев может обеспечивать не отторжение опухоли, а её развитие. В то же время отмечается выраженная дисфункция клеточного звена иммунитета, связанная в значительной мере с нарушением баланса «регуляторных» цитокинов, оказывающих протоонкогенное или антионкогенное действие [4; 5; 24].