Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
6.2.6. Изменение цитокинового статуса при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы
В последнее время появилось достаточное количество работ в отечественной и зарубежной литературе, касающихся классификации и структуры цитокинов, механизмов их локального и дистантного действия [21; 24; 25; 46; 60; 87; 89; 104].
Как известно, цитокины представляют собой регуляторные пептиды с полипотентным локальным и системным действием на клетки-мишени за счет специфического связывания высокоаффинными мембранными рецепторами. В настоящее время идентифицировано около 200-сот полипептидных веществ со свойствами цитокинов – плейотропностью и взаимозаменяемостью биологического действия, отсутствием антигенной специфичности, проведением сигнала за счет взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами [46; 56; 58].
Цитокины оказывают биологические эффекты на различные типы клеток, обеспечивая регуляцию эмбриогенеза, иммунопоэза, репаративной регенерации, формирование защитных реакций на местном и системном уровнях [9; 21; 47; 55].
На основании ряда исследований, четко определены и общие свойства цитокинов, объединяющие их в самостоятельную систему регуляции [46].
Во-первых, цитокины являются белками или полипептидами с молекулярной массой от 5 до 50 кДа, не имеют антигенной специфичности, в то же время активируют антигениндуцированные реакции Т- и В-лимфоцитов.
Синтез цитокинов – индуцибельный процесс, возникающий в основном на поврежденной ткани инфекционной и неинфекционной природы. Один и тот же цитокин продуцируется различными по гистогенетическому происхождению клетками, действует на различные типы клеток, вызывая различные биологические эффекты через специфические клеточные рецепторные комплексы. Однако ряд цитокинов могут использовать общие субъединицы рецепторов.
В последнее время все больше появляется сведений в литературе относительно роли нарушений баланса цитокинов в патогенезе заболеваний различной этиологии, в частности, инфекционной, иммуноаллергической природы, а также в развитии онкологических заболеваний различной локализации [7; 8; 10; 24; 5253].
Так, в ряде исследований представлены данные о дисбалансе интерлейкинов и изменении профиля цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1 (Th1) и Th2 при различных злокачественных новообразованиях [46; 77].
В настоящее время используется несколько классификаций цитокинов в зависимости от особенностей их биохимических и биологических свойств, а также типов рецепторов, связывающих те или иные разновидности цитокинов [21; 24; 46].
Основные группы цитокинов включают:
• гемопоэтические факторы (CCCF-G, M, GM, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, эритропоэтин), стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток;
• цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, трансформирующие факторы роста (ФНО-?), ?-интерфероны);
• регуляторы неспецифической защиты организма от бактериальных и вирусных инфекций, многими действиями которых являются макрофаги и гранулоциты; к ним относятся провоспалительные цитокины (IFN-?, ИЛ-6, ФНО-?, хемокины, ИЛ-8, МСР-1, RANTES и другие);
• факторы некроза опухоли: цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-?, ФНО-?);
• факторы роста: регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной структурной организации (факторы роста фибробластов, эндотелиальных клеток, эпидермиса, трансформирующий фактор роста);
• цитокины, влияющие на воспаление (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и другие) и апоптоз (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФ-?) и ряд других.
Для решения поставленных в работе цели и задач, касающихся патогенеза системных паранеопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, нами проведено определение в крови цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? и ГКСФ.
В соответствии с приведенными выше классификациями, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? относятся к категории провоспалительных цитокинов, являющихся регуляторами иммунных реакций, неспецифической резистентности, а ГКСФ выступает стимулятором роста и дифференцировки гемопоэтических клеток.
Как показали результаты проведенных нами исследований, развитие I-II стадий неоплазии при дифференцированных формах РЩЖ сочеталось с выраженным увеличением содержания в крови таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ФНО-? и ГКСФ.
Причем при фолликулярной форме РЩЖ отмечено прогрессирующее увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ФНО-?, ГКСФ – по мере распространения неоплазии и достигающее максимума на III-IV стадиях заболевания.
При папиллярной форме РЩЖ содержание в крови указанных цитокинов остается стабильно высоким на всех стадиях опухолевого процесса.
Касаясь биологической значимости возрастания уровня в крови ИЛ-1, необходимо отметить следующие данные литературы, свидетельствующие об адаптивном компенсаторно-приспособительном характере усиления продукции указанного цитокина, моноцитарно-макрофагальными клетками, лимфоцитами и другими клеточными элементами. Как известно, ИЛ-1 осуществляет различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксис макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов; стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток, высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий; играет роль в регуляции и транскрипции гена ИЛ-2 и гена ИЛ-3 в определенных Т-клеточных линиях [10; 24; 66; 108].
В то же время ИЛ-1 – продуцируется макрофагами, эндотелиальными клетками, В- и Т-лимфоцитами, обладает множественными эффектами:
1) усиливает пролиферацию CD4-Т-лимфоцитов, рост и дифференцировку В-клеток;
2) способствует активации продукции антител и усиливает связывание NК-клеток с опухолевыми клетками;
3) действует на мононуклеарные фагоциты и клетки васкулярного эндотелия, стимулируя дальнейшую продукцию ими ИЛ-1 и вызывая синтез других цитокинов: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и ИЛ-12;
4) стимулирует процессы гемопоэза, начиная с уровня стволовых кроветворных клеток.
Усиление продукции ИЛ-1 и ИЛ-6 обеспечивает, с одной стороны, активацию иммунологических механизмов защиты против опухолевых клеток, а с другой – развитие протоонкогенного действия за счет стимуляции ангиогенеза в зоне неоплазии, подавления экспрессии МНС антигенов на малигнизированных клетках, усиление синтеза ростовых факторов и метастазирования опухоли [24; 47; 93].
В то же время отмечено, что ИЛ-1 способен активно ингибировать экспрессию на клетках антигенов гистосовместимости II класса, что препятствует реализации противоопухолевого иммунитета.
Результаты проведенных нами далее исследований свидетельствовали о том, что содержание ИЛ-6 в крови больных дифференцированными формами РЩЖ при I–II стадиях распространения неоплазии не отличалось от показателей контрольной группы, возрастая лишь при III-IV стадиях распространения опухолевого процесса.
Как известно, ИЛ-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками, а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Некоторые эффекты, вызываемые ИЛ-6, аналогичны наблюдаемым при действии ИЛ-1 и ФНО-?. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины [20; 50; 85; 86; 99].
Обращает на себя внимание и тот факт, что большинство типов опухолевых клеток экспрессируют рецепторы для цитокинов семейств ИЛ-1 и ИЛ-6. Внутриклеточные сигнальные молекулы представлены транскрипционными факторами NFkB, STAT1, STAT3, запускающими пролиферацию, ингибирующими апоптоз и приводящими к синтезу ростовых факторов [109]. Согласно данным ряда авторов, провоспалительные цитокины могут не только усиливать рост, но и метастазирование опухолевых клеток [84].
Результаты проведенного нами исследования свидетельствовали о возрастании содержания в крови ФНО- ? при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ на начальных стадиях неоплазии, еще большем увеличении его уровня в крови на поздних метастатических стадиях заболевания, и, соответственно, о возможном развитии про- и антионкогенных эффектов указанных цитокинов.
Что касается обнаруженного нами увеличения содержания в крови при дифференцированных формах РЩЖ ФНО-? следует отметить, что он является единственным цитокином, обладающим прямым цитотоксическим эффектом в отношении опухолевых клеток. Цитотоксический эффект ФНО-?, с одной стороны, может реализоваться мембранным мономером ФНО-? при межклеточных контактах иммунокомпетентной клетки с клеткой-мишенью, а с другой стороны, тример ФНО-?, связанный с транспортными молекулами, может транспортироваться с кровотоком к эффекторным клеткам. Тример ФНО-? связывается с рецепторами ФНО-? на опухолевых клетках и денатурирует их. Несмотря на то, что на всех клетках обнаруживается ФНО-рецептор, только мутантные клетки связываются с ФНО-? и разрушаются. Высокие концентрации ФНО-? определяются у больных при генерализованном злокачественном процессе и являются проявлением защитной реакции иммунной системы. В большинстве случаев, повышение концентрации ФНО-? приводит к его полимеризации и снижению противоопухолевого эффекта. Кроме того, высокие концентрации ФНО-? обладают негативным действием – вызывают развитие выраженных местной и общей воспалительных реакций, кахексии, угнетение активности моноцитов, тканевых макрофагов и других клеток и являются одним из патогенетических факторов развития у онкологических больных паранеопластических синдромов [20; 24; 50; 57].
Проведенное нами далее определение содержания в крови больных дифференцированными формами РЩЖ ГКСФ свидетельствовало о возрастании его уровня на начальных стадиях заболевания, достигающего максимума в период метастазирования опухолевых клеток, то есть на III–IV стадиях распространения неоплазии.
Останавливаясь на значении возрастания уровня в крови больных фолликулярной и папиллярной формами РЩЖ ГКСФ, следует остановиться на ряде данных литературы. ГКСФ впервые описан как фактор, стимулирующий терминальную дифференцировку ряда миело-моноцитарных клеточных линий и образование миелоидных колоний клетками костного мозга [24; 81; 75; 100].
ГКСФ синтезируется в организме человека многими типами клеток – моноцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками.
Как известно, кроме клеток – предшественников, ГКСФ увеличивает функциональную активность зрелых лейкоцитов – нейтрофилов, усиливает продукцию ими кислородных радикалов и антителозависимую цитотоксичность, уменьшает LPS-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1? и ФНО-?), ИФН-?, стимулирует синтез ИЛ-4, ИЛ-10, Th2 и гуморальные реакции [75; 78; 100].
Таким образом, развитие системных паранеопластических расстройств при дифференцированных формах РЩЖ в значительной мере обусловлено гиперпродукцией лимфоидной тканью, моноцитарно-макрофагальными клетками, фибробластами, провоспалительными цитокинами, обладающих широким спектром биологических эффектов локального и дистантного действия.
Мониторинг показателей содержания в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-?, ГКСФ может быть использован при оценке системных паранеопластических расстройств в динамике развития фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ, особенно при «латентном» его течении.
По данным ряда авторов, возрастание содержания в крови ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? приводит к развитию стереотипных системных расстройств гормонального баланса, в виде усиления продукции адренокортикотропного гормона, гонадотропного гормона, снижающих функциональную активность иммуноцитов, повышающих интенсивность липолиза, снижающих аппетит, и к другим соматическим расстройствам [4].