Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЦЕРЕБРОКАРДИАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Прекина В И, Самолькина О Г,

1.2. Интервал QT

Изменения интервала QT обусловлены преимущественно нарушением процесса реполяризации, то есть процессом восстановления ионного баланса клеток миокарда желудочков, начинающимся сразу после деполяризации. Сильное укорочение или удлинение интервала QT cвидетельствует о нарушении синхронизации процесса реполяризации, что является сильным аритмогенным фактором, приводящим к возникновению желудочковых аритмий, чаще по типу «torsades de pointes», имеющим большой риск внезапной смерти. Полиморфная желудочковая тахикардия «torsades de pointes», составляет 13 % в структуре причин внезапной аритмической смерти у больных с синдромом удлиненного QT [113].

Наиболее важным ионным сдвигом во время реполяризации является выходящий поток ионов калия, которые возвращают потенциал действия к исходному состоянию отрицательной поляризации. Идентифицировано, по крайней мере, шесть различных калиевых «токов»; они функционируют в разное время потенциала действия и модулируются несколькими факторами (ионами кальция, мускариновыми рецепторами, ацетилхолином, аденозиндифосфатом) [141]. В сложном процессе деполяризации и реполяризации клеток участвуют ионы (натрий, калий, кальций, хлор, магний), каналы, рецепторы и насосы. При нарушении в одном или нескольких механизмах возможны изменения интервала QT.

На ЭКГ интервал QT часто бывает неразделим с интервалом Q-T-U. Поэтому, когда речь идет о удлиненном QT, подразумевают Q-T-U. У здоровых зубец U регистрируется на ЭКГ в 11,5–50 %, а на ЭКГ высокого разрешения и до 70 % случаев [67, 101]. В последние годы, обсуждается гипотеза постпотенциалов (автопотенциалов). Удлинение интервала QT согласно этой гипотезе является отражением замедленной реполяризации и наличием постдеполяризации (ранней или поздней). При этом ранняя постдеполяризация характерна для развития бради-зависимых, а поздняя – для тахи-зависимых аритмий. Идея медленной постдеполяризации подтверждена обнаружением связи этого феномена с освобождением и выходом ионизированного кальция из саркоплазматического ретикулума [204].

В настоящее время изучено два патогенетических механизма аритмий при синдроме удлиненного интервала QT или QTU. Первый механизм «внутрисердечных нарушений» реполяризации миокарда, а именно, повышенная чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту катехоламинов. Второй патофизиологический механизм – дисбаланс симпатической иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия) [170, 177, 180, 190]. Недооценка удлинения интервала QT может существенно повысить риск развития у больных угрожающих жизни тахиаритмий и внезапной смерти [55, 86].

Наследственные варианты синдрома следует дифференцировать от приобретенного, в том числе лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT [166]. Вклад генетических факторов в возникновение вторичного удлинения интервала QT нельзя недооценивать. В значительной части случаев, у больных с вторичным удлинением интервала QT выявляются, так называемые «молчащие мутации», или функциональные полиморфизмы в тех же генах, которые отвечают за первичные формы синдрома удлиненного интервала QT. Изменения в строении ионных каналов кардиомиоцитов в таких случаях минимальны и могут долго оставаться бессимптомными. По данным разных авторов, более 30 % лиц с мутациями в заинтересованных генах, не имеют никаких признаков заболевания (в том числе, электрокардиографических) [214]. Однако сочетание генетических особенностей строения калиевых каналов и вторичных причин может вызывать кли-
нически значимые аритмии.

В последние годы растет интерес к влиянию лекарственных препаратов на интервал QT. Структурные заболевания сердца, такие как гипертрофия, ишемия миокарда, а также сердечная недостаточность, нарушения метаболизма (ацидоз, гипокалиемия, гиперкальциемия), могут сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ [247].

Инсульт и продолжительность интервала QT взаимосвязаны. Риск возникновения инсульта у лиц с удлиненным QTc был почти в 3 раза выше, чем у лиц с нормальным QTc [257]. В исследовании японского населения риск возникновения инсульта и ИБС при удлинении интервала QTc cреди мужчин был выше, среди женщин такой связи не было [225].

У больных с острым инсультом на ЭКГ выявляется удлинение интервала QT, при этом обратная динамика более выражена при благоприятном течении геморрагического инсульта и субарахноидального кровоизлияния, а при ИИ изменения носят более стойкий характер [53]. Удлинение интервала Q-T чаще наблюдается при очагах в левом полушарии головного мозга [54]. В экспериментах на кошках при раздражении области гиппокампа и задне-боковой зоны возникало удлинение интервала QT, появлялся желудочковый ритм, переходящий в мерца-
ние желудочков [46].

При ИИ смертность в течение 90 дней была выше при удлинении интервала QTc более 440 мс у женщин и более чем 438 мс у мужчин, по сравнению с пациентами без удлинения интервала [258]. Увеличение постинсультной кардиальной смерти связано с удлинением интервала QT [172] и коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка, АД и снижением ВРС [272].

Дисперсия интервала QT является одним из предикторов развития серьезных осложнений, включая внезапную смерть [65, 78]. Данные литературы о дисперсии интервала QT при инсульте неоднозначны. На увеличение дисперсии QT, связанной с повреждением миокарда у пациентов с инсультом указывают несколько авторов [167, 175, 219], тогда как в другой работе [234], повышения дисперсии
QT не было выявлено.

АГ оказывает непосредственное влияние на величину дисперсии QTc независимо от наличия гипертрофии миокарда ЛЖ и величины индекса массы миокарда ЛЖ. Удлиненная дисперсия QTc у больных с повышенным АД, в сравнении с лицами без АГ, встречается достоверно чаще [106]. У больных АГ с наличием концентрических типов ремоделирования ЛЖ значения дисперсии QTc были достоверно выше, чем у больных АГ с эксцентрическим ремоделированием [148].

Показана связь продолжительности интервала QT с такими факторами, как пол, возраст, состояние нейрогормональной регуляции, психоэмоциональное и физическое напряжение [97]. ХМ позволяет выявить эпизодическое удлинение интервала QT, оценить реакцию интервалов QT на изменение частоты ритма [103, 157, 240].

1.2.1. Интервал QT в острейшем периоде инсульта

В последние годы широко изучаются причины вторичного (приобретенного) удлинения интервала QT, а в электрофизиологии – новые направления, связанные с определением длительности QT, дисперсии QT, вариабельности и циркадности QT и связи с фатальными аритмиями. Так как эти исследования требуют длительного наблюдения за динамикой QT, невозможно провести их без длительного мониторирования ЭКГ с автоматическим вычислением продолжительности QT. Однако при холтеровском мониторировании методики определения длительности QT более сложные, чем при анализе ЭКГ покоя, и поэтому недостаточно разработаны их нормативные параметры. Противоречиями в методиках и оценках возможности точного определения длительности интервала QT во многом объясняется осторожное отношение некоторых исследователей к клинико-прогностическому значению данного параметра по ХМ [200].

Поэтому, с целью изучения сопоставимости результатов измерений интервала QT, мы провели сравнительный анализ длительности интервала по ЭКГ покоя методом ручного измерения в отведении V5 и по данным холтеровского мониторирования методом автоматического анализа в том же отведении при тех же значениях интервала RR (или ЧСС) у 26 пациентов.

Средняя длительность интервала QT по ЭКГ покоя и данным ХМ существенно не различались и составили 400,00 ± 14,28 и 390,0 ± 13,76 мс
соответственно. Корреляционная взаимосвязь была прямая и сильная (r = 0,972; Р < 0,001), зависимость приближалась к линей-
ной (рис. 1.2.1).

Рис. 1.2.1. Корреляционная связь продолжительности интервалаQT по данным ЭКГ покоя и ХМ в отведении V5 (с)

Было отмечено, что при сниженной амплитуде зубца Т или его инверсии, то есть в случаях, когда и по ЭКГ покоя оценка длительности интервала QT затруднительна, автоматический анализ интервала QT по данным холтеровского мониторирования не проводится.

Таким образом, автоматический анализ длительности интервала QT при наличии исходного неизмененного или мало измененного зубца Т сопоставим с ручным измерением по ЭКГ покоя.

Анализ показателей интервала QT по данным ХМ проводился по отведению V5 у 106 больных ОГ и у всех в ГК и ГЗК. У 2 больных ОГ автоматический анализ интервала QT был затруднен, вследствие низкой амплитуды зубца Т. Оценивали следующие показатели: QT максимальный (QTмакс) в мс, измеренный на минимальной ЧСС; минимальный QT
(QTминим) в мс, измеренный на максимальной ЧСС синусового ритма; QTc – корригированный по частоте сердечных сокращений, рассчитанный по формуле Базетта (); оценивали QTсмакс и QTсминим в мс. За норму принимали значение 350–440 мс для мужчин и женщин. За удлинение интервала QTс принимали значения: > 460 мс и > 440 мс (пограничные значения) [87]. За минимальный эпизод удлиненного интервала QTс принимали эпизод продолжительностью не менее 20 с. Оценивали суммарную продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTс за сутки, период бодрствования и сна.

Анализ показателей интервала QT показал, что стойкого удлинения интервала QT у пациентов, включенных в исследование, не было. Наблюдались лишь транзиторные эпизоды его удлинения. При этом эпизоды удлиненного интервала QTс более 460 мс встречались у больных ОГ на 16,57 % (P < 0,05) чаще, чем в ГК (в 59,43 % случаев против 42,86 %) и на 36,10 % чаще (P < 0,001) в сравнении с ГЗК (в 59,43 % случаев против 23,33 %). Межгрупповых различий в выявляемости удлинения QTc > 440 мс не было.

Средние показатели интервала QT в ОГ достоверно превышали таковые в ГК: QTмакс – на 14,04 мс (на 3,27 %) (P < 0,01), QTминим– на 13,62 мс. (на 4,23 %) (P < 0,005), QTсминим – на 11,46 мс (на 3,11 %) (P < 0,01) (табл. 1.2.1). Более существенная разница показателей интервала QT в ОГ была в сравнении с таковыми ГЗК.

Суммарная продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTс более 460 мс (порога 1) за сутки в ОГ составила – 11,51 ± 5,01 мин (от 0 до 448, 67 мин), что превысило аналогичный показатель ГК в 8,99 раз (P < 0,05) и ГЗК в 42,63 раза (P < 0,005). Суммарная продолжительность удлиненного интервала QTс более 440 мс (порога 2) за сутки в ОГ составила – 81,61 ± 19,22 мин (от 0 до 730,58 мин), что превысило аналогичный показатель ГК в 3,63 раза (P < 0,01) и ГЗК в 17,70 раза (P < 0,001).

Таким образом, в острейшем периоде ишемического инсульта увеличивается продолжительность интервала QT, что является показателем увеличения электрической нестабильности миокарда и риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

Увеличение продолжительности интервала QT, вероятно, обусловлено влиянием острого церебрального повреждения на сердце, то есть одним из проявлений цереброкардиального синдрома. Эпизоды удлиненного интервала QT регистрировались преимущественно в период бодрствования, что позволяет предположить симпатоадреналовый механизм удлинения интервала.

Проведенное исследование показало, что более информативными показателями в диагностике удлиненного интервала QT по данным ХМ являются: продолжительность абсолютного QT (минимального и максимального) и корригированного по ЧСС (QTc) (минимального и максимального), а, особенно, суммарная продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTc в течение суток.

Таблица 1.2.1

Показатели интервала QT (М ± m)

Примечание. Достоверность различий в сравнении: Р1 – с ОГ, Р2 – с ГК.

* – достоверность различий в сравнении с аналогичным показателем в период бодрствования (P < 0,05).

1.2.2. Интервал QT в зависимости от тяжести и локализации очага инсульта

QTмакс был максимальным при тяжелом инсульте и составил 464,00 ± 29,43 мс, а такие показатели, как QTминим, QTсмакс и QTсминим увеличивались с увеличением тяжести инсульта, однако статистически значимое увеличение при тяжелом инсульте касалось только QTсминим, который превышал аналогичный показатель при легком инсульте на 30,50 мс (P < 0,05) и при среднетяжелом – на 29,69 мс (P < 0,05) (табл. 1.2.2).

Таблица 1.2.2

Показатели интервала QT в зависимости от тяжести инсульта (М ± m)

Примечание. Достоверность различий в сравнении: Р – с ГК; Р1 – с подгруппой с легким инсультом; Р2 – с подгруппой среднетяжелым инсультом.

Более отчетливо прослеживалась тенденция к увеличению суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTc за сутки с увеличением тяжести инсульта, как более 460 мс, так и более 440 мс, однако разница была статистически незначимой, вероятно, вследствие малого количества больных с тяжелым инсультом.

При сравнении показателей интервала QT больных с инсультом (ОГ) и ГК отмечено, что при легком инсульте QTмакс и QTсминим превышали таковые ГК на 13,64 мс (442,50 мс против 428,86 мс) (P < 0,05) и 9,07 мс (377,50 ± 3,05 против 368,43 ± 3,02 мс) (P < 0,05), а другие показатели были незначительно выше.

При инсульте средней тяжести большинство показателей интервала QT были достоверно выше, чем в ГК.

Существенного влияния локализации очага инсульта на продолжительность интервала QT не выявлено, отмечена тенденция к большему увеличению интервала QT при левосторонней локализации.

Таким образом, удлинение интервала QT в острейшем периоде ишемического инсульта увеличивается с увеличением тяжести инсульта.

1.2.3. Корреляционный анализ

При корреляционном анализе выявлена прямая слабая связь суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTc > 460 мс и QTc > 440 мс с тяжестью инсульта (r = 0,207; Р < 0,05) и (r = 0,211; P < 0,05), умеренная связь с ИММЛЖ (r = 0,431; Р < 0,01) и (r = 0,370; P < 0,01) соответственно.

Статистически значимой связи показателей интервала QT c возрастом, метаболическими нарушениями и уровнем калия и магния в сыворотке крови, показателями ВРС, показателями диастолической дисфункции левого желудочка не было. Средние уровни калия и магния у больных ОГ составили соответственно 4,12 ± 0,11 и 0,89 ± 0,01 ммоль/л, то есть были в пределах нормы, и не коррелировали с суммарной продолжительностью эпизодов удлиненного QTc, что позволило нам исключить гипокалиемию и гипомагниемию, как один из возможных механизмов удлинения интервала QT в остром периоде ишемического инсульта.

Изложенное показывает, что наряду с тяжестью инсульта дополнительным фактором удлинения интервала QT является гипертрофия миокарда левого желудочка.

1.2.4. Динамика интервала QT

При оценке динамики показателей интервала QT через 10 дней лечения отмечено достоверное уменьшение: QTмакс, QTсмакс, суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTс > 460 мс и QTс > 440 мс (табл. 1.2.4.1 и рис. 1.2.4.1). QTмакс уменьшился на 2,25 % (Р = 0,008), QTминим снизился незначительно (на 1,59 %). QTсмакс уменьшился на 2,07 % (Р = 0,003), QTсминим снизился незначительно (на 0,91 %).

Суммарная продолжительность эпизодов удлиненного QTс > 460 мс уменьшилась на 84,63 % (Р = 0,044), > 440 мс – на 65,27 % (Р = 0,002).

При сопоставлении показателей интервала QT через 10 дней лечения с показателями больных ГК было отмечено, что большинство показателей больных ОГ были несколько выше чем в ГК, однако достоверности различий уже не было, то есть через 10 дней лечения показатели интервала QT больных ОГ приблизились к таковым ГК, что позволяет расценить как восстановление продолжительности интервала QT через
10–12 дней лечения и уменьшение электрической нестабильности миокарда.

Несмотря на то, что большей части пациентов проводилась терапия препаратами калия и магния, уровни калия и магния сыворотки крови в динамике увеличивались незначительно: на 4,85 (с 4,12 ± 0,11 до 4,32 ± 0,12 ммоль/л) и 1,12 % (с 0,89 ± 0,01 до 0,90 ± 0,01 ммоль/л) соответственно, что можно объяснить отсутствием у больных исходной значимой гипокалиемии и гипомагниемии или, возможно, быстрой диффузией этих электролитов в ткани и/или их элиминацией.

Таблица 1.2.4.1

Динамика показателей интервала QT (M ± m; Δ, %)

Примечание. Р – ошибка достоверности динамики показателя.

Рис. 1.2.4.1. Динамика показателей интервала QT (Δ, %)

Примечание. * – достоверность динамики показателя (Р < 0,05).

При проведении корреляционного анализа динамики (∆) калия, магния и динамики суммарной продолжительности транзиторных эпизодов интервала QTc > 460 мс и QTc > 440 мс достоверной связи не выявлено, что подтверждает независимость положительной динамики интервала QT от уровней калия и магния сыворотки крови.

Анализ динамики показателей интервала QT в зависимости от тяжести инсульта показал, что с увеличением тяжести инсульта, то есть с увеличением тяжести исходного (в острейшем периоде) удлинения интервала QT увеличивалась и степень положительной динамики почти всех показателей, однако статистически значимая динамика касалась только некоторых показателей больных со среднетяжелым и тяжелым инсультом.

Уменьшались соотвественно увеличению тяжести инсульта:
QTмакс – на 3,19; 1,79 (P < 0,05) и 9,33 % (P < 0,05); QTминим – на 1,67; 1,64 и 1 %; QTсмакс – на 1; 1,97 (P < 0,05) и 5,63 % (P < 0,05); QTсминим – на 0,1; 0,67 и 6,35 %.

Суммарная продолжительность эпизодов удлиненного QTc > 460 мс уменьшалась при легком, средней тяжести и тяжелом инсульте на 24,53; 26,07 и 94,31 % (P < 0,05) соответственно, а > 440 мс – на 41,24; 49,85 (P < 0,05) и 82,52 % (P < 0,05) соответственно (рис. 1.2.4.2).

Рис. 1.2.4.2. Динамика суммарной продолжительности эпизодов удлиненного интервала QTс > 460 мс и > 440 мс в зависимости от тяжести инсульта (Δ, %)

Примечание. * – достоверность динамики показателя (Р < 0,05).

Несмотря на положительную динамику показателей интервала при инсульте средней тяжести и тяжелом, они оставались выше та-
ковых ГК (табл. 1.2.4.2).

Таблица 1.2.4.2

Сравнительная характеристика показателей интервала QT
через 10 дней лечения (M ± m)

Примечание. Р – ошибка достоверности различий с показателем ГК.

При легком инсульте показатели интервала QT стали близки к таковым больных ГК, при средней тяжести и тяжелом – заметно выше, чем в ГК, однако статистически значимое различие было только некоторых показателей у больных с тяжелым инсультом. При тяжелом инсульте в динамике достоверно превышали таковые ГК следующие показатели интервала QT: QTминим – на 37,71 мс (360,00 против 322,29 мс) (P < 0,05), QTсминим – на 24,90 мс (393,33 против 368,43 мс) (P < 0,001).

Суммарная продолжительность эпизодов удлиненного интервала QTc через 10 дней лечения у больных с тяжелым инсультом оставалась выше, чем в ГК: > 460 мс (порога 1) в 7,45 раз и > 440 мс (порога 2) – в 4,42 раза, однако разница была статистически незначимой.

Изложенное показывает, что при легком и среднетяжелом инсульте удлинение интервала QT является кратковременным, а при тяжелом – обратная динамика интервала QT замедлена.

Стойкость удлиненного интервала QT при ишемическом инсульте отмечена и в работе А.М. Долгова [50].

Таким образом, в острейшем периоде ишемического инсульта удлиняется продолжительность интервала QT, свидетельствующая о повышении электрической нестабильности миокарда. Наряду с тяжестью инсульта, дополнительным фактором удлинения интервала QT является гипертрофия миокарда левого желудочка. Удлинение интервала QT наблюдается преимущественно в период бодрствования, что предполагает симпатико-адреналовый механизм его удлинения. Существенного влияния локализации очага инсульта, уровней калия и магния сыворотки крови на продолжительность интервала
QT не выявлено.

При легком и среднетяжелом инсульте удлинение интервала QT является кратковременным и коррегируется в течение 10–12 дней лечения. При тяжелом инсульте обратная динамика удлиненного интервала QT замедлена и этого срока недостаточно для его восстановления.