Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Доказательная гипертензиология: количественная оценка результата антигипертензивной терапии.

Николаев Н. А.,

2.3.3. Исследования комбинированных вмешательств

Интересно, что наличие комбинированной терапии предполагал даже ряд исследований, первоначально планировавшихся как монотерапевтические. Так в международном проспективном исследовании ANBP-2 (2003) 6083 больным в возрасте от 65 до 84 лет по открытому протоколу назначали ингибитор АПФ или тиазидный диуретик, допуская также использование других антигипертензивных препаратов. В результате к концу исследования 24% больных получали также антагонисты кальция, 13% - блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов и 12% - бета-дреноблокаторы [47].

Профильными темами последних десятилетий являлось изучение комбинаций, с участием ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, хлорбензамидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Ожидаемый интерес представляло изучение свойств комбинации ингибитора АПФ и дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов. В проспективном исследовании ASCOT - Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) у 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в исследовании ASCOT оценивали предположение, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральное АД в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. После дополнительной проверки критериев исключения из 2073 пациентов 1042 получали амлодипин/периндоприл, 1031 - атенолол/тиазид. В конце исследования CAFE АД в плечевой артерии было сопоставимым между двумя режимами терапии, при этом только 3,5% больных получали монотерапию в группе атенолола и 7% в группе амлодипина, 56 и 60% соответственно получали определенную дизайном комбинацию амлодипин/периндоприл или атенолол/тиазид. Терапия бета-блокатором ассоциировалась с более широкой периферической пульсовой волной и более выраженным поздним систолическим пиком в аорте. Показано, что центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов [201].

Отметим, что комбинация ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов обладает не только выраженным антигипертензивным эффектом, но и другими плейотропными эффектами (блокаторы кальциевых каналов оказывают антиишемическое и антиатерогенное действие а ингибиторы АПФ обладают ренопротективными свойствами и оказывают положительное влияние на свойства крупных артерий) [74, 140, 173]. Это было продемонстрировано в исследованиях PREVENT [183], INSIGHT [88] и SECURE [149]. В венгерском исследовании Hungarian multicenter study (HAMLET)  сравнивалась эффективность и переносимость монотерапии в лечении АГ лизиноприлом (в дозе 10 мг в сутки) и амлодипином (в дозе 5 мг в сутки) с комбинированным применением этих препаратов в тех же дозах [115]. Это исследование доказало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении АД по сравнению с монотерапевтическими подходами, при этом была отмечена одинаково хорошая переносимость и безопасность комбинированной и монотерапии, но частота развития побочных эффектов, в частности, отеков голеней на фоне комбинированной терапии была значительно ниже [179].

В ряде клинических испытаний выявлены истинно синергические (не зависящие от снижения АД), органопротективные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии [104]. Показано, что комбинация амлодипина и лизиноприла в большей степени вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, чем каждый из препаратов в отдельности [179]. Важным аспектом органопротективного действия комбинации блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией). Совместное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO [169].

В исследовании ELVERA изучалась эффективность пожилых больных ГБ комбинацией амлодипина и лизиноприла. Была показана высокая эффективность этой комбинации, сопровождающаяся уменьшением гипертрофии и улучшением диастолической функции левого желудочка, при этом гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки) [199].

Современные исследования комбинированной терапии часто бывают многоцелевыми. Например, в завершившемся в 2005 г. международном проспективном рандомизированном открытом исследовании Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) у 19257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием не менее трех сердечно-сосудистых факторов риска, оценивали влияние двух стратегий лечения ГБ на суммарную частоту нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС (антигипертензивную и антисклеротическую). В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали традиционный режим терапии (бета-блокатор и диуретик) и новый режим (блокатор кальциевых каналов и  ингибитор АПФ). В исследовании не было выявлено статистически достоверных различий по частоте первичной конечной точки между группами, однако в группе амлодипина/периндоприла наблюдали снижение этого показателя на 10%. Было выявлено достоверное снижение частоты ряда вторичных конечных точек в группе амлодипина в сочетании с периндоприлом по сравнению со стандартной терапией. В липидснижающей части исследования (ASCOT-LLA) при достоверном снижении частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% наблюдали достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21% [24, 103, 186, 196, 197].

Заслуживает внимания ещё одно специально спланированное исследование ALPINE, основной целью которого явилось изучение риска развития сахарного диабета 2 типа у больных ГБ на фоне двух стратегий лечения [147]. В рандомизированном двойном-слепом контролируемом исследовании у больных ГБ в течение 1 года оценивался риск развития СД на фоне лечения, основанного на кандесартане (с последующим добавлением фелодипина замедленного высвобождения - 2,5-5,0 мг) и терапии, основанной на 25 мг гидрохлортиазида (с добавлением 50-100 мг атенолола) для достижения целевых уровней АД. При одинаковой частоте достижения целевых цифр АД в обеих группах риск развития сахарного диабета 2 типа был достоверно выше в группе пациентов, лечившихся бета-адреноблокатором и диуретиком - 4% по сравнению с 0,5% в группе пациентов, лечившихся на основе кандесартана и фелодипина. В 2007 г. в Европе и США зарегистрирована первая фиксированная комбинация валсартана и амлодипина [184]. Показано, что добавление валсартана к амлодипину уменьшает задержку жидкости в периферических тканях и риск развития отеков, характерных для амлодипина [198].

Традиционными являлись исследования, посвящённые изучению эффектов комбинаций ингибитора АПФ и хлорбензамидного диуретика. В завершившемся в 2007 г. международном проспективном исследовании Action in Diabetes and VAscular disease - preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (the ADVANCE trial) для изучения раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудиситых осложнений сахарного диабета 2 типа у 11 140 больных диабетом и высоким риском сердечнососудистых осложнений (причем участвовали как больные ГБ, так и без нее) применялся комбинированный препарат нолипрел (периндоприл + индапамид). Было установлено, что дополнительное снижение АД у больных сахарным диабетом 2 типа значительно снижает риск развития основных сердечнососудистых событий и уменьшает смертность [71]. Практической рекомендацией стало указание стремиться к достижению более низкого (<130/80 мм.рт.ст.) уровня АД у больных сахарным диабетом [208]. Недавно на большой группе больных ГБ и ИБС в двух крупных российских исследованиях ПРЕМЬЕРА и ПРИВИЛЕГИЯ было показано, что присоединение периндоприла к базовому лечению способствует не только значительному снижению АД, но и улучшению клинического состояния [18, 19, 68]. Влияние антигипертензивной терапии на жесткость артериальной стенки путем оценки СРПВ было целью более крупного исследования, по сравнению с когортой больных CAFE - COMPLIOR (Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial), которое показало, что длительный прием периндоприла может снижать жесткость артерий у больных ГБ [166, 209]. Вообще, возможность учета разницы центральных и периферических эффектов гипотензивных средств в исследованиях, где производилась оценка центрального давления в аорте, существенно способствует пониманию полученных результатов. Так, например, в исследовании REASON комбинация периндоприла с индапамидом гораздо больше, чем атенолол, уменьшала систолическое АД и пульсовое давление в аорте, несмотря на то, что снижение скорости распространения пульсовой волны по эластическим сосудам было одинаковым [150].

В последние годы пристальный интерес привлекали исследования, посвященные совместному применению ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина в связи с ожидаемой более высокой эффективностью комбинации на основании модели двухзвенной блокады РААС. Первые результаты выглядели обнадёживающими. В двойном слепом проспективном исследовании CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria study (CALM), где сравнивалась антигипертензивная эффективность монотерапии блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном, ингибитором АПФ лизиноприлом и их комбинацией при применении комбинированной терапии отмечено достоверно большее снижение АД, чем при монотерапии каждым препаратом [62, 130]. Эффекты монотерапии лизиноприлом и лозартаном и их комбинации у больных с риском развития и прогрессирования почечной недостаточности сравнивали в исследовании COOPERATE, при этом было показано, что сочетанное назначение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина на 23% снижало относительный риск развития всех случаев двукратного увеличения содержания креатинина и терминальной почечной недостаточности [62, 151].

У производителей блокаторов рецепторов ангиотензина, равно как и у существенной части медицинского сообщества, много надежд связывалось с развитием доказательной базы их эффективности. Хорошо доказаны кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина, в первую очередь способность уменьшать степень гипертрофии левого желудочка, при чём по данным мета-анализа Kingbeli A.U. и соавт., этот эффект выражен в наибольшей степени по сравнению с препаратами других классов [139]. Результатами исследования VALIANT, показано снижение смерти от любой причины при применении валсартана у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда [181]. В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. для блокаторов рецепторов ангиотензина появилось еще одно показание - фибрилляция предсердий. Действительно, по данным исследований LIFE и VALUE, БРА (лозартан, валсартан) уменьшают риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ [220]. Этот эффект показан также у больных ХСН [153]. В исследовании LIFE при одинаковой степени изменения АД на плечевой артерии атенолол уменьшал систолическое АД в аорте на 28 мм.рт.ст., а пульсовое давление  в аорте на 11 мм.рт.ст., в то время как лозартан соответственно на 40 и 23 мм.рт.ст, при этом существенно снижая величину отраженной пульсовой волны в лучевой артерии и аорте. Эта разница в значительной степени и определила достоверно больший клинический эффект лозартана в сравнении с атенололом [87, 137, 172].

Блокаторы рецепторов ангиотензина способны предупреждать развитие и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии и уменьшать степень протеинурии, что показано в исследованиях IDNT и RENAAL [76, 85]. Нефропротективный эффект блокаторов рецепторов ангиотензина доказан и на более ранней стадии нефропатии (микроальбуминурии), в частности в исследованиях IRMA и MARVAL [85, 218]. Схожие результаты получены в исследовании SMART [214], а в недавно завершившемся исследовании DROP показана способность валсартана уменьшать уровень протеинурии у больных сахарным  диабетом 2 типа, без увеличения риска нежелательных явлений [131]. В крупных клинических исследованиях свойство уменьшать вероятность развития новых случаев сахарного диабета у больных ГБ показано для лозартана (на 25 % в сравнении с атенололом), кандесартана (на 22 % в сравнении с плацебо) и валсартана (на 23 % в сравнении с амлодипином) [107], однако статистически значимые различия выявлены только с диуретиками и бета-адреноблокаторами [111], а по данным ретроспективного анализа базы данных медицинского страхования США, валсартан уменьшает риск новых случаев сахарного диабета на 23 % в сравнении с другим блокатором рецепторов ангиотензина - лозартаном [224].

Некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина (лозартан, валсартан, кандесартан) имеют самостоятельное показание «ХСН», основанием для чего послужили результаты исследований ELITE II, Val-HeFT и CHARM [97]. Различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на жесткость стенки артерий [75, 79, 168]. Показано, что добавление блокаторов рецепторов ангиотензина к стандартной терапии ХСН уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В исследованиях CHARM-Alternative и Val-HeFT показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина могут использоваться вместо ингибиторов АПФ у пациентов с ХСН, уменьшая сердечно-сосудистую смертность. Более того, у больных ГБ блокаторы рецепторов ангиотензина уменьшают риск госпитализаций по поводу ХСН. В частности, это показано в исследованиях VALUE и JIKEI Heart Study [165, 221].

Таким образом, круг эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина оказался достаточно широк. С тем большим интересом ожидались результаты завершившихся в 2008 г. международных исследованияй ONTARGET и TRANSCEND.

Рандомизированное двойное слепое исследование Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) выполнялось с целью определения влияния на сердечно-сосудистый риск добаления к проводимому лечению телмисартана в дозе 80 мг, рамиприла в дозе 10 мг или их комбинации. Предполагалось доказать, что эффективность телмисартна не хуже таковой рамиприла, а их комбинация достоверно лучше снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Вторичными конечными точками являлись вновь диагностированная застойная сердечная недостаточность, процедуры по реваскуляризации, вновь диагностированный сахарный диабет 2 типа, нарушения когнитивной функции и деменция, новые случаи мерцательной аритмии, нефропатия. Важной частью программы являлись дполнительные исследования, цель которых - более углубленное изучение эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ на некоторые другие важные показатели у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [51, 62].

Международное рандомизированное двойное слепое исследование Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) поставило целью доказать, что терапия телмисартаном в дозе 80 мг лучше, чем плацебо, предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ. В программу были включены пациенты высокого сердечно-сосудистого риска, имеющие ишемическую болезнь сердца, поражения периферических артерий, цереброваскулярные осложнения, сахарный диабет 2 типа и ГБ с поражением органов-мишеней, при условии подобранной адекватной антигипертензивной терапии. Важной частью программы являлись дополнительные исследования, цель которых заключалась в углубленном изучении эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ на некоторые другие важные показатели у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [62, 207].

Однако первые результаты исследований не оправдали всех ожиданий. Выяснилось, что добавление блокаторов рецепторов ангиотензина к ингибиторам АПФ не приносит дополнительного эффекта, но способно увеличивать риск побочных реакций. Польза комбинированной терапии ранее была продемонстрирована только у пациентов с ХСН, но ни в одном из проведенных испытаний не изучалось добавление блокаторов рецепторов ангиотензина к максимальной дозе ингибиторов АПФ. В редакторском комментарии «ИАПФ при сердечно-сосудистой патологии непобедимы?» John J.V.McMurray заметил, что в испытаниях ONTARGET, Val-HeFT и TRANSCEND блокаторы рецепторов ангиотензина продемонстрировали сходную с ингибиторами АПФ эффективность. Однако ввиду их большей стоимости и более частого развития некоторых побочных эффектов они, прежде всего, должны рассматриваться лишь как альтернатива ингибиторам АПФ у больных с непереносимостью последних. [206].

Существенно изменилось за последнее десятилетие отношение к бета-блокаторам и, в частности, их комбинациям с диуретиками. Широкому распространению комбинации тиазидных диуретиков с бета-блокаторами в течение длительного времени способствовали рекомендации по ее преимущественному назначению у больных с неосложненной ГБ, не имеющих поражения органов-мишеней. Данные комбинации изучались в крупномасштабных интервенционных исследованиях STOP [102], MRC [163], ALLHAT [200] и их эффективность до последнего времени считалась убедительно доказанной.

Однако результаты метаанализов последних лет привели к существенному пересмотру взглядов на применение таких сочетаний, что нашло своё отражение в Европейских (2007) при проекте Российских (2008) рекомендаций. В настоящее время доказано, что при наличии ГБ в сочетании с гипертрофией левого желудочка комбинация диуретика и блокатора рецепторов ангиотензина более эффективна, чем комбинация бета-блокатора и диуретика [101, 174, 211]. Эта комбинация может успешно применяться у больных с изолированной систолической гипертензией [136], а также оказывает благоприятное действие у больных ГБ в сочетании с ХСН. В опубликованном в 2007 году мета-анализе 22 исследований, который включал более чем 160000 пациентов, было установлено, что применение бета-адреноблокаторов и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития сахарного диабета, чем плацебо. В этом же мета-анализе было выявлено, что наименьший риск развития сахарного диабета имеют стратегии, основанные на ингибиторах АПФ и блокаторах рецепторов ангиотензина [111]. Комбинация бета-блокатора и ингибитора АПФ, несмотря на то, что её антигипертензивный эффект менее выражен, чем комбинации диуретика и бета-блокатора [200], может применяться у больных ГБ, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), при наличии ишемической болезни сердца и/или ХСН.