Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Воинова В. Ю., Чурносов М. И., Юров Ю. Б.,

1.4.2.1. Микроделеционные и микродупликационные синдромы

Ранее, при исследовании кариотипа классическими цитогенетическими методами, считалось, что структурные аномалии хромосом (инсерции, инверсии, делеции, дупликации, транслокации) встречаются значительно реже, чем численные. Выявление структурных аномалий хромосом зависит от их размера, локализации, типа перестройки (регулярная или мозаичная), а также метода, используемого для исследования. При этом разрешающая способность классических цитогенетических методов составляет от 5–7 млн пн. С внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий исследования хромосом (генома) стали возможны с разрешающей способностью от 1000 пн и меньше, что позволяет обнаружить субмикроскопические перестройки и уточнить координаты геномных нарушений, в том числе микроделеций и микродупликаций, и число обнаруженных структурных перестроек, значительно возросло. Это, в свою очередь, позволяет получать информацию о генах, находящихся в исследуемых участках, и в дальнейшем проводить биоинформатический анализ с целью определения генов-кандидатов патологических фенотипических проявлений у детей.

Данные аномалии часто выявляются при анализе генома детей с недифференцированными формами умственной отсталости, микроаномалиями развития (МАР) и врождёнными пороками развития (ВПР). Известно, что структурные аномалии хромосом ассоциированы с определёнными фенотипическими проявлениями, в том числе, как и с наиболее частыми микроделеционными/микродупликационными синдромами, так и с редкими микроаномалиями. Несмотря на это, даже при наиболее часто встречающихся микроделеционных/микродупликационных синдромах, затрагивающих области, в которых локализованы более 100 генов, вклад отдельных генов в формирование патологических фенотипических проявлений ещё предстоит изучать. Наиболее часто встречающиеся микроделеционные/микродупликационные синдромы и аномалии представлены в таблице 2. У многих синдромов, описанных с внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий, частота не известна. Ниже даётся описание отдельных микроделеционных/микродупликационных синдромов и аномалий.

Синдром микроделеции 1p36

При данном синдроме наблюдаются задержка моторного развития, расстройства аутистического спектра; некоторые исследователи отмечают, что 25 % пациентов могут ходить самостоятельно, широкой походкой, примерно к 2–7 годам. Экспрессивная речь отсутствует в 75 % случаев, понимание обращенной речи ограничено определенными ситуациями. Стремление к коммуникации в ранние периоды развития проявляется слабо, но улучшается со временем при расширении используемых жестов. Многие исследователи выявляют следующие клинические признаки: резкие перемены настроения, самоповреждающее поведение, стереотипии и МАР: прямые брови, микроцефалия, широкая переносица, низко расположенные аномальной формы ушные раковины, клинодактилия, небольшие ступни, а также отмечают пороки сердечно-сосудистой системы (ССС).

Микроделеции 1q41q42

При микроделеции 1q41q42 наблюдаются умеренная умственная отсталость, аутизм, судороги, микроцефалия, косолапость, МАР: гипотелоризм глазных щелей, вывернутые вперёд ноздри.

Синдром микроделеции 2q37

Описано более 100 клинических случаев с микроделецией участка 2q37. У этих индивидуумов обычно отмечается лёгкая или умеренная задержка психического развития, у 30 % пациентов имеются черты аутизма. Дети обычно невысокого роста с гипермобильными суставами, сколиозом, синдактилией кистей и/или стоп. Пороки сердца встречаются у 35 %, нередко выявляются пороки почек. К характерным лицевым аномалиям при синдроме микроделеция 2q37 относят следующие: брахицефалия, круглое широкое лицо, редкие волосы на голове, широкие лоб и нос с расщеплением кончика, глубоко посаженные глаза, редкие высокие арочные брови, готическое нёбо; отмечают также укороченные фаланги пальцев рук и ног, экзему.

Микроделеции 3q29

При данной микроделеции наблюдается умственная отсталость средней тяжести, отмечаются аутистические черты, МАР: микроцефалия, длинное узкое лицо, большие ушные раковины, аномально сформированная спинка носа, а также атаксия, пороки сердца и почек. Нередко отмечают аутистические проявления.

Микродупликации 4p16.3

При данной микродупликации наблюдается умственная отсталость средней тяжести, встречаются аутистические проявления, задержка роста, задержки психомоторного (ЗПМР) и психоречевого развития (ЗПРР), микроцефалия, лицевые аномалии: высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, аномалии глазных щелей, а также гипотония с мышечной гипотрофией, пороки ССС.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция в участке 4р16)

При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, задержка роста, ЗПМР и ЗПРР, микроцефалия, лицевые микроаномалии: высокий лоб, эпикант, маленький рот с опущенными углами, клювовидный нос с выступающим надпереносьем, микрогения, низко расположенные деформированные ушные раковины с преарикулярными складками, короткая шея, а также пороки ССС, почек, желудочно-кишечного тракта, гипоспадия, гипотония с мышечной гипотрофией, судороги. Иногда встречаются пороки мозга в виде агенезии или гипоплазии мозолистого тела, гипоплазии мозжечка. Характерным признаком синдрома является воронкообразное углубление в области крестца (sinus sacralis). Частота этого синдрома в популяции 1:90000 – 100000 по данным публикаций различных авторов. Встречаются аутистические расстройства.

Синдром «крика кошки» («cri du chat», делеция в участке 5p15.2)

Наибольшее отставание в развитии при этом синдроме наблюдается при навыках, которые требуют мобильности, ловкости и вербальной коммуникации. По сравнению с мелкой моторикой, крупная моторика рук относительно сохранна и дети способны совершать «машущие» движения рукой или поймать мяч. Отсутствие речи компенсируется у 2/3 детей при помощи невербальных методов коммуникации, примерно 50 % детей способны использовать язык жестов для сообщения основных потребностей. Основным диагностическим признаком синдрома является «крик кошки», связанный с изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или складчатость слизистой, уменьшение надгортанника). Наблюдаются также следующие клинические признаки: умственная отсталость, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие, гипотония мышц, пороки ССС, иногда выявляют аринэнцефалию, гипоплазию мозжечка, микрогирию больших полушарий, пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Частота синдрома в популяции 1:45000.

Синдромы Вольфа-Хиршхорна и «крика кошки» относятся к делеционным синдромам, но довольно часто геномные микроаномалии затрагивают только критические сегменты хромосом (4р16 и 5р15, соответственно), и тогда можно их отнести к микроделеционным синдромам.

Микродупликации 7p22.1

При данной микродупликации наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, аутизм, черепно-лицевые аномалии: макроцефалия, гипертелоризм глазных щелей, аномалии ушных раковин.

Синдром Вильямса (делеция в участке 7q11.23)

Основными проявлениями синдрома являются хрипловатый голос, отсутствие чувства дистанции при общении. У пациентов с синдромом Вильямса наблюдается слабая зрительно-моторная интеграция, в результате чего вместо целостной картинки они видят ее отдельные составные части. Кроме того, у больных выявлены макроцефалия, макрокрания, мышечная гипотония, МАР: широкий лоб, глубоко посаженные глазные щели, широкая короткая переносица, оттопыренные ушные раковины, колобома, аномалии зубов; потеря слуха, тревожность, дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ), пороки ССС. Многие дети с этим синдромом могут играть на музыкальных инструментах, общительны, не имеют задержки в речевом развитии. Частота 1:10000 – 20000 по данным публикаций различных авторов.

Микроделеции 11q13

При данной микроделеции наблюдаются ЗПРР, расстройства аутистического спектра, МАР: синофриз, широкий нос, ретрогнатия, широкие пальцы с короткими дистальными фалангами.

Синдром микродупликации 15q11q13

Следует отметить, что микродупликацию 15q11q13 можно отнести к часто встречающимся цитогенетическим аномалиям при аутизме. По данным литературы, указанная микроперестройка встречается примерно у 1 % детей с аутизмом, и она индексирована в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) (OMIM:608636) как генетически обусловленное состояние. Имеются исследования, направленные на приоритизацию генов-кандидатов психических нарушений у пациентов с перестройками в этом участке, включая и микродупликацию.

Синдром Ангельмана (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 материнского происхождения)

Нарушения в данном участке связаны с таким генетическим заболеванием, как синдром Ангельмана при нарушении в хромосоме материнского происхождения. При перестройке материнского происхождения у детей часто наблюдаются эпилепсия, атаксия, умственная отсталость и характерные лицевые микроаномалии. Основной значимой характеристикой синдрома Ангельмана является чрезмерно положительное настроение с постоянной улыбкой и смехом у ребёнка. Выявляются фокальные стереотипии, однако не наблюдаются специфичные, часто повторяющиеся стереотипные движения. Дети заинтересованы в социальных взаимодействиях, многие пациенты стремятся к коммуникации, несмотря на выраженные нарушения речи. Пациенты испытывают трудности во взаимодействии по причине слабого понимания социальных и эмоциональных сигналов. Психические нарушения зависят от происхождения перестройки, а именно, от того, является ли делетированный участок материнским или отцовским. Это позволяет говорить о том, что эпигенетический феномен геномного импринтинга играет значимую роль в этиологии и патогенезе психических нарушений.

Синдром Прадера-Вилли (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 отцовского происхождения)

Нарушения поведения при данном синдроме проявляются в резких перепадах настроения, упорстве, соответствующем поведении, обсессивно-компульсивных характеристиках, а также сложностью в отвлечении от ежедневно повторяемых рутинных событий. Синдром Прадера-Вилли ассоциирован с повышенным риском психических нарушений. Пациенты с синдром Прадера-Вилли при отсутствии отцовской копии указанного участка хромосомы 15 (унипарентальная дисомия) подвержены различным психическим расстройствам.

Микроделеции 15q24

При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость, низкорослость, микроцефалия, пониженный мышечный тонус (гипотония), скелетные аномалии, гипоспадия.

Синдром микроделеции 16p11.2

Перестройки в участке 16p11.2, по данным литературы, ассоциированы с аутизмом и лёгкой формой умственной отсталости. При исследовании детей с расстройствами аутистического спектра микроделеция участка 16p11.2 выявляется в 0,4–1,2 % случаев. Чаще обнаруживают эту микроделецию de novo; тем не менее, микроделеция также может передаваться от родителей к ребёнку. Микроделеции участка 16p11.2 встречаются чаще при аутизме по сравнению с микродупликациями этого же участка. У пациентов с микроделецией в данном участке отмечают более тяжёлые фенотипические проявления по сравнению с микродупликацией. Выявляются следующие врождённые проявления: задержка речевого развития (ЗРР), отставание в физическом развитии, двигательные нарушения, эпилепсия, пороки сердца, ожирение. Среди МАР отмечают низко расположенные ушные раковины и частично перепончатые пальцы.

Синдром Смит-Маженис (делеция в участке 17p11.2)

Для микроделеции участка 17p11.2 характерны различные фенотипические проявления. Эти признаки были объединены в синдром Смит-Маженис, индексированным в OMIM (182290). Для синдрома характерны черепно-лицевые аномалии (широкое/плоское лицо, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, низко расположенные ушные раковины), широкие короткие кисти, плоскостопие, брахидактилия, а также нарушения развития и поведения. Черты аутизма присутствуют более чем у 50 % детей с данным синдромом. У 80 % пациентов проявляется самоповреждающее поведение (аутоагрессия), включая онихотилломанию, кусание запястий, качание головой, а также повышенную толерантность к боли, нарушение сна. Навыки импрессивной речи, как правило, выше, чем экспрессивной. Хриплый голос может являться диагностическим маркером синдрома. Использование языка жестов значительно способствует улучшению коммуникативных способностей ребенка. Выявляют умственную отсталость от умеренной до тяжёлой степени.

Следует сказать и про микродупликацию в этом участке, которая ассоциирована с синдромом Потоцки-Лупски, индексированным в OMIM (610883). Заболевание проявляется гипотонией мышц, врождёнными пороками развития, лицевыми аномалиями, пороками ССС, низким ростом и различными нервными и психическими нарушениями. По данным исследований, аутизм встречается у этих детей в 65 % случаев.

Синдром микроделеции 22q11.2

Синдром микроделеции участка 22q11.2 ассоциируется с аутизмом, велокардиофациальным синдромом и синдромом ДиДжорджи. Частота его составляет 1:4000 новорождённых. У детей с такой перестройкой выявляют нарушение психического и моторного развития, отмечают медленный рост и гипотонию. К менее распространённым нарушениям при нём можно отнести аномалии ССС, расщелину нёба, лицевые МАР, нарушение иммунитета. Аутистические проявления наблюдаются также у 15–25 % пациентов с микродупликацией в данном участке.

Синдром микроделеции 22q13.3

Синдром микроделеции 22q13.3 известен также как синдром Фелан-МакДермид. Он с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола. К характерным признакам данного синдрома можно отнести неонатальную гипотонию, микроаномалии развития, задержку или полное отсутствие речи, аутизм и эпилепсию. К основным фенотипическим проявлениям данного синдрома относятся следующие: большие ушные раковины, диспластичные ногти, широкий лоб, острый подбородок. При исследовании нескольких групп детей с микроделецией в участке 22q13.3 аутистические черты были выявлены у 85 % пациентов.

Основные характерные особенности, свойственные известным микроделеционным и микродупликационным синдромам, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характерные особенности некоторых часто встречающихся микроделеционных* и микродупликационных* синдромов и аномалий

*Синдромы Вольфа-Хиршхорна и «крика кошки» относятся к делеционным синдромам, но в данной таблице речь идёт о микроперестройках в делетированных хромосомах (микроделеции), затрагивающих критический участок синдрома.