Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Воинова В. Ю., Чурносов М. И., Юров Ю. Б.,

6.2. Генетические причины врождённых аномалий

Многие причины врождённых аномалий известны, причины около 50 % случаев остаются невыясненными. Хромосомные аномалии составляют около трети всех наблюдаемых врождённых аномалий. Как правило, хромосомный дисбаланс ведет к множественным тяжёлым врождённым порокам развития, иногда несовместимым с жизнью. Моногенные дефекты составляют около 7,5 % всех врождённых аномалий. Некоторые из них ведут к изолированным врождённым аномалиям, другие – к синдромам множественных врождённых пороков, затрагивающих многие органы и их системы. Например, эктродактилия может наследоваться как аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и, редко, как Х-сцепленный признак. Она также может входить в симптомокомлекс определенного синдрома (например, аутосомно-доминантный синдром EEC – экодермальная дисплазия, эктродактилия и расщелина губы и нёба).

Многофакторное наследование характерно для ряда несиндромальных врождённых аномалий сердца, центральной нервной системы. Для многих из них известны риски, выявленные эмпирическим путем на основе эпидемиологических исследований. Для ряда специфических врождённых мальформаций характерна генетическая гетерогенность. Некоторые наиболее частые врождённые аномалии представлены ниже.

Голопрозенцефалия. Эта тяжелая и часто летальная мальформация представляет собой нарушение развития такой области эмбрионального мозга, как передний мозг или прозенцефалон. Голопрозенцефалия характеризуется полным или частичным нарушением деления переднего мозга по средней линии и формированием гемисфер, что ведет к нарушениям не только структуры мозга, но и к развитию срединных лицевых структур (например, возникновению циклопии), а также к глубоким нарушениям психомоторного развития. Тяжесть аномалий лица обычно соответствует тяжести поражения структур мозга. Частота голопрозенцефалии составляет около 6–12 на 10000 среди новорожденных. Половина этих случаев связана с трисомией хромосомы 13. При голопрозенцефалии наблюдается преобладание лиц женского пола.

Голопрозенцефалия может быть этиологически классифицированна на хромосомную, синдромальную и изолированную, связанную с мутациями в определённых генах. Причины, связанные с аномалиями хромосом, составляют 30–40 % случаев голопрозенцефалии, наиболее частой является трисомия хромосомы 13. Среди других причин могут быть делеции хромосом в участках 2p11, 7q36, 18р11.3 и 21q22.3, дупликации хромосом в участках 3р24→pter и 13q, а также триплоидии. Синдромальные причины голопрозенцефалии многочисленны, например, синдром Смита-Лемли-Опица. Причинами изолированной голопрозенцефалии могут быть мутации ряда генов (SHH, ZIC2, SIX3).

Дефекты нервной трубки. Эти врождённые пороки являются результатом аномального закрытия развивающейся нервной трубки в эмбриональном периоде. Дефект верхнего конца развивающейся нервной трубки ведёт либо к анэнцефалии (врождённое отсутствие головного или спинного мозга), либо к энцефалоцеле (выпячивания мозга через имеющийся в черепе дефект). Дефекты нижней части нервной трубки ведут к таким спинальным порокам, как пояснично-крестцовое миелоцеле или менингомиелоцеле (выпячивания спинного мозга и его оболочек через незаращение дужек позвонков). Анэнцефалия несовместима с жизнью. Крупные пороки в пояснично-крестцовой области вызывают частичный или полный паралич нижних конечностей с нарушением функций мочевого пузыря и кишечника.

Дефекты нервной трубки также могут быть классифицированы как хромосомные, синдромальные и изолированные. Причины, связанные с аномалиями хромосом, включают трисомии хромосом 13 и 18, при которых дефекты нервной трубки встречаются в 5–10 % случаев. Среди моногенных причин следует отметить относительно редкое аутосомно-рецессивное заболевание – синдром Меккеля, при котором энцефалоцеле сочетается с поликистозом почек и полидактилией. Тем не менее, большинство дефектов нервной трубки представляют собой изолированные пороки и наследуются мультифакторно. Эмпирический риск варьирует согласно региональной частоте и достигает 4–5 %. Например, у жителей Англии частота данной патологии выше, чем у остальных национальностей кельтского происхождения.

Известно, что мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы являются предрасполагающим фактором к дефектам нервной трубки. Мутация данного гена ведёт к снижению активности одноименного фермента, являющегося ключевым в обмене фолиевой кислоты, и наиболее опасна в условиях дефицита фолатов в питании. Нарушения обмена фолатов ведут к нарушениям образования пуринов и пиримидинов, необходимых для синтеза ДНК. Профилактика, проводимая при помощи введения в диету витаминов, в частности, фолиевой кислоты за несколько месяцев до зачатия, а также в первые месяцы беременности, уменьшает риск повторного рождения ребенка с пороком нервной трубки в семье на 70–75 %. Во многих странах (США, Великобритания, Венгрия, Мексика) принято обогащать муку и хлеб фолиевой кислотой, что приводит к заметному снижению частоты пороков нервной трубки.

Анэнцефалия. Это многофакторный практически летальный врождённый порок, характеризующийся отсутствием мозга (нередко отсутствует передний и средний отдел головного мозга) с частичным отсутствием костей свода черепа и скальпа. Вместо мозговой ткани разрастается соединительная ткань с кистозными полостями и единичными нервными клетками. Кости черепа отсутствуют, в ряде случаев представлены хрящевыми образованиями с островками лобных и теменных костей. Ствол мозга обычно недоразвит, иногда нарушается и задний мозг. Популяционная частота этого порока – 1:1000 новорожденных.

Энцефалоцеле (черепно-мозговая грыжа). Это грыжевое выпячивание головного мозга или его оболочек через дефект костей черепа в связи с их нарушением. Чаще это происходит в местах соединения костей черепа (между лобными костями, теменными и затылочными, теменными и височными). Популяционная частота этого врождённого порока – 2–4 на 10000 новорожденных. Изолированные формы черепно-мозговых грыж относятся к порокам многофакторной этиологии. Черепно-мозговые грыжи делят на менингоцеле, при которой грыжевой мешок представлен мозговыми оболочками, а содержимое – спинномозговой жидкостью; энцефаломенингоцеле, при которой в грыжевой мешок выпячивается тот или иной отдел головного мозга (кора, мозжечок и другие отделы). Грыжи могут быть связаны с гидроцефалиями, атаксиями, судорогами, задержкой развития, нарушениями зрения и др. Крупные грыжи приводят к смерти.

Расщелина губы с/без расщелины нёба. Этот порок развития имеет, в основном, многофакторное происхождение, но может быть и в результате действия тератогенов (применение противосудорожных препаратов во время беременности: фенитоин, фенобарбитал, вальпроевая кислота). Популяционная частота – 1 случай на 1000 новорожденных. Этот врождённый порок может быть составной частью множественных ВПР различной этиологии. Расщелина губы с или без расщелины нёба возникает в связи с нарушением развития эмбриональных лицевых отростков на 5–6 неделях беременности, что приводит к несращению. Дефект может проявляться как односторонним, так и двусторонним нарушением; клинически порок варьирует от расщелины губы до сквозной расщелины, которая может сопровождаться деформацией и асимметрией крыльев носа, искривлением носовой перегородки, аномалией зубов. При сквозной (полной) расщелине имеется сообщение между носовой и ротовой полостями, что приводит к нарушению глотания и дыхания. С возрастом возникают нарушения звукообразования и речи.

Анофтальмия/микрофтальмия. Этот врождённый порок связан с отсутствием/недоразвитием глазного яблока в результате задержки развития глаза на разных стадиях роста глазного пузыря. Популяционная частота этих пороков 1,6 на 10000 новорожденных. В этиологии особую роль играют наследственные факторы: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы наследственных заболеваний. Изолированные анофтальмия/микрофтальмия чаще всего встречаются спорадически. Анофтальмия/микрофтальмия могут входить в состав множественных ВПР как наследственного генеза, так и тератогенной природы (приём антикоагулянта варфарина, воздействие ионизирующей радиации). К этим порокам могут приводить инфекционные болезни матери во время беременности (краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция).

Гипоспадия. Этот врождённый порок развития связан с открытием выходного отверстия уретры на вентральной поверхности полового члена от нижней поверхности головки до мошонки и промежности. Популяционная частота гипоспадии 3 случая на 1000 новорожденных мальчиков. В крайне редких случаях данная аномалия встречается у девочек. При женской гипоспадии отсутствуют задняя стенка уретры и передняя стенка влагалища на различном протяжении; при этом, недоразвиты малые половые губы, часто отсутствует клитор. Этот порок у девочек часто сочетается со свищом прямой кишки во влагалище. У мальчиков к развитию этого порока может приводить нарушение синтеза тестостерона у плода, а также влияние повышенной концентрации эстрогена на плод в период внутриутробного развития. Предполагается мультифакторная природа наследования этого порока развития.

Атрезия ануса. Это врождённый порок связан с отсутствием непрерывности сообщения между прямой кишкой и анусом или выраженным сужением анального канала с/без свища в соседние органы. Частота изолированной атрезии ануса составляет 1,5 случая на 10000, и этот порок развития относится к мультифакторной патологии. В большинстве случаев (до 70 %) эта аномалия сочетается с другими ВПР желудочно-кишечного тракта (атрезии пищевода и двенадцатиперстной кишки), мочеполовой системы (гипоспадия), брюшной стенки (омфалоцеле), а также входит в состав признаков различных наследственных синдромов. Клинически у новорожденных выявляют отсутствие естественного анального отверстия, затем признаки кишечной непроходимости.

Диафрагмальные грыжи. Этот врождённый порок развития характеризуется грыжевым выпячиванием органов брюшной полости в грудную полость через дефект диафрагмы. Частота порока составляет 1 случай на 2500 новорожденных. Часто диафрагмальная грыжа входит в состав известных хромосомных и генных синдромов. Изолированная форма имеет мультифакторное происхождение. Дефекты диафрагмы бывают различного размера: от небольших до полного отсутствия купола диафрагмы. В зависимости от величины отверстия в грудную полость перемещаются селезёнка, желудок, петля кишки, левая доля печени. Эти органы смещают органы средостения, при этом сердце не только смещается, но и переворачивается вокруг продольной оси, натягивая и деформируя полые вены. Указанные перемещённые органы сдавливают лёгкое.

Омфалоцеле. Это врождённый порок, характеризующийся протрузией кишечника и других органов брюшной полости в полость пупочного канатика. Это относительно частый порок у новорожденных, частота его составляет 1 на 4000–6000 новорожденных. Этиология порока гетерогенна. Изолированный порок чаще всего встречается спорадически. Многие исследователи указывают на возможность тератогенного возникновения порока (например, приём противосудорожных препаратов: вальпроевой кислоты во время первого триместра беременности). Омфалоцеле является также симптомом некоторых наследственных синдромов. Этот порок представляет собой грыжу пупочного канатика. Размеры пупочного кольца колеблются от небольших (2–4 см в диаметре) до массивного дефекта, занимающего всю брюшную полость. При гигантской грыже печень центрально расположена и полностью занимает грыжевой мешок. Для детей с гигантской грыжей характерны маленькая колоколообразная грудная полость, гипоплазия лёгких, дыхательные расстройства. В последнее время выживаемость детей с омфалоцеле заметно повышается за счёт повышения качества лечения детей с этим пороком.

Атрезия/стеноз пищевода. Этот врождённый порок связан с сужением пищевода или с отсутствием его непрерывности. Частота порока у новорожденных составляет 1 случай на 3000–5000. Изолированная атрезия пищевода встречается с частотой 1 случай на 4000–5000 новорожденных. Данный порок часто выявляется при различных хромосомных синдромах (синдромы Дауна, Эдвардса и др.); встречаютя также в сочетании с другими врождёнными пороками развития: желудочно-кишечного тракта (атрезия прямой кишки и ануса), мочеполовой системы (агенизия почек, гипоспадия), с пороками сердца, центральной нервной системы и лицевыми аномалиями. Часто атрезия пищевода выявляется со свищом между трахеей и пищеводом (его дистальной частью). Изолированная аномалия без свища встречается реже. Симптомы атрезии пищевода у ребёнка выявляются сразу после рождения и выражаются в нарушении гортани и регургитации пищи. При наличии свища наблюдаются нарушения дыхания, приступы удушья, кашель во время кормления или после него. У детей с данным врождённым пороком часто развиваются аспирационные пневмонии.

Транспозиция магистральных сосудов. Этот врождённый порок сердца, так называемого синего типа, при котором аорта отходит от правого желудочка сердца, а лёгочная артерия – от левого желудочка, обнаруживается в первые дни жизни ребёнка. Частота этого порока составляет 4 случая на 10000 новорожденных. Данный ВПР имеет мультифакторное происхождение; описаны случаи развития этого порока после приёма алкоголя и лекарств во время беременности (талидомид, фенитоин). Эти пороки встречаются после перенесённой фенилкетонурии и при сахарном диабете. Клинически характерными проявлениями порока являются сердечные шумы над дефектом, одышка, цианоз, иногда судороги, отставание в физическом развитии, деформация грудной клетки («сердечный горб»).

Гипоплазия левого сердца. Этот врождённый порок связан с недоразвитием левого сердца: предсердия, желудочка, митрального и аортального клапанов и аорты или с другими пороками сердца, приводящими к гибели ребёнка (летальный порок). Частота порока составляет 3–4 случая на 10000 новорожденных. При рождении дети имеют низкую массу тела, отёчный синдром, цианоз. Сердце увеличено в размерах (кардиомегалия). Этиология данного порока не известна.