Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Медико-генетическое консультирование семей с Х-сцепленной умственной отсталостью

Значимым методом профилактики Х-сцепленных форм умственной отсталости является медико-генетическое консультирование для определения генетического риска рождения ребенка с данной патологией. Поскольку все матери больных с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, являются носительницами увеличенного числа триплетных повторов в гене FMR1 и имеют высокий риск рождения больных детей, следует, прежде всего, говорить о медико-генетическом консультировании семей с синдромом FRAXA. Как правило, многие члены семьи больного с синдромом FRAXA имеют заболевания, связанные с экспансией CGG-повторов в гене FMR1: синдром тремора и атаксии (FXTAS) и синдром преждевременного нарушения функции яичников (POF). Широкий спектр психиатрических, эндокринных и неврологических нарушений, выявленных у членов родословной, может указывать на носительство как премутации, так и полной мутации данного гена. Отдельными авторами был предложен перечень симптомов для выявления родственников больного с синдромом FRAXA, которым необходимо провести молекулярно-генетическое исследование гена FMR1 (табл. 31) [McConkie-Rosell, 2005]. Данный перечень включает 10 симптомов, которые могут наблюдаться у носителей полной мутации и премутации в семьях больных с синдромом FRAXA.

Таблица 31

Перечень симптомов, наблюдавщихся у родственников с предполагаемой экспансией числа тринуклеотидных повторов в родословной больного с синдромом FRAXA [McConkie-Rosell, 2005]

Мужчины с синдромом FXTAS передают премутацию гена FMR1 всем своим дочерям, которые становятся носительницами премутации, но не сыновьям (поскольку сыновьям они передают только хромосому Y). Рекомендуется молекулярно-генетическое обследование индивидуумов – предполагаемых носителей мутации и премутации с последующим консультированием в отношении риска рождения больного ребенка с синдромом FRAXA и в отношении развития у них таких заболеваний как FXTAS и POF. Медико-генетическое консультирование является наиболее сложным в случаях, когда обнаруживают аллели с 45-54 CGG-повторами, поскольку их могут выявлять в семьях больных с синдромом FRAXA.

Пренатальная диагностика в настоящее время возможна с помощью молекулярно-генетического анализа мутаций гена FMR1 в клетках плода, полученных при биопсии хориона, амниоцентезе или кордоцентезе [Garber et al., 2008]. В некоторых странах предлагаются программы массового скрининга для выявления больных с синдромом FRAXA. Так, отдельными авторами обсуждается возможность обследовать всех беременных женщин (пренатальный скрининг). У тех из них, у кого будет установлено наличие мутации или премутации гена FMR1, должна быть проведена пренатальная диагностика. Число выявленных таким образом носителей премутации в сравнении с числом обследованных индивидуумов невысоко. Возможной модификацией метода является прохождение генетического тестирования только женщинами с семейной историей синдрома FRAXA. Существуют программы, согласно которым тестирование мутации/премутации гена FMR1 должны проходить все женщины репродуктивного возраста (предварительный скрининг). Таким образом, женщина будет знать о возможном риске до наступления беременности и более разумно планировать семью. Главным недостатком этих программ является дороговизна и ряд этических проблем, таких как конфиденциальность исследований и давление мнения окружающих. Наиболее экономически оправданным следует признать так называемый «каскадный» скрининг, которому подвергаются все родственники пациента с синдромом FRAXA. Соотношение выявленных носителей мутации и премутации к общему числу протестированных для систематического каскадного скрининга больше, чем для других его видов. Однако обнаружение таких лиц возможно лишь среди членов семей пациентов с синдромом FRAXA [Pembrey et al., 2001]. Обсуждается также возможность неонатального скрининга и необходимость тестирования всех детей с когнитивными нарушениями и аномалиями поведения (педиатрический скрининг). Обнаружение детей с синдромом FRAXA может быть значимо для выявления родственников с мутацией или премутацией, имеющих высокий риск рождения больных детей. В настоящее время перечисленные выше программы скрининга еще не получили широкого распространения. Исследования, изучавшие их эффективность, завершились сравнительно недавно. Впервые анонимный скрининг был проведен в Квебеке, где из 10624 женщин была выявлена 41 носительница премутации [Mandel, Biancalana, 2004]. Затем в Израиле было показано оптимальное соотношение эффективности и стоимости для пренатального и предварительного скрининга [Toledano-Alhadef et al., 2001]. В Британии были проверены программы пренатального и каскадного скрининга. В результате их сравнения выяснилось, что пренатальный скрининг более эффективен, но и более дорогостоящий. В дальнейшем предстоит выработать наиболее удобное сочетание этих программ.

Известно, что 99,5 % случаев RTT является результатом de novo мутаций гена MECP2, то риск повторного рождения больного ребенка в семьях, как правило, равен общепопуляционному. Однако известны редкие семейные случаи RTT у сибсов и полусибсов по материнской линии, связанные с гонадным мозаицизмом или асимптоматическим носительством мутаций у матерей, имевших близкий к 100 % сдвиг инактивации хромосомы Х. В этих случаях вероятность рождения больного ребенка может достигать 50 % [Amir et al., 1999; Zeev et al., 2009]. Поэтому при обнаружении мутации у больного ребенка, следует предложить матери генетическое обследование (исследование мутаций гена MECP2 и исследование инактивации хромосомоы Х).

При медико-генетическом консультировании семей с различными заболеваниями из группы Х-сцепленной умственной отсталости основную проблему создаёт выявление женщин-носительниц, имеющих высокий риск (50 %) рождения больных детей. Поскольку семьи с родословными, где прослеживается передача Х-сцепленной умственной отсталости из поколения в поколение, встречаются достаточно редко, то генеалогический анализ не всегда может помочь выявлению носительниц данной патологии. В этой ситуации чрезвычайно трудно определить, является ли заболевание у пробанда результатом новой мутации или мать пробанда – носительница Х-сцепленной формы умственной отсталости. Поэтому усилия направляются на обследование матерей пробандов с ХLMR для выявления у них стертых клинических признаков заболевания или на поиск путей диагностики асимптоматического носительства [Dobyns et al., 2006].

Помимо Х-сцепленных синдромов, имеющих отличительный фенотип, существует большое количество несиндромальных форм XLMR, которые сложно распознать среди недифферецированных форм умственной отсталости. В этих случаях практически невозможно идентифицировать матерей – асимптоматических носительниц. В связи с этим особую ценность представляют работы по поиску общих для Х-сцепленных болезней биологических маркеров, которые можно использовать для выявления носительниц Х-сцепленных мутаций в процессе медико-генетического консультрования семей с XLMR. Таким маркером может служить неравная инактивация хромосомы Х. Исследование этого феномена у женщин, имеющих детей с различными формами XLMR обнаружило, что около половины матерей имеют значительный сдвиг Х-инактивации. Это даёт основание предполагать, что неравная инактивация хромосомы Х у женщин без фенотипических проявлений может указывать на асимптоматическое носительство ими Х-сцепленных мутаций, приводящих к умственной отсталости у потомства [Plenge et al., 2002]. К сожалению, в литературе представлены лишь разрозненные сообщения о применении исследований Х-инактивации для диагностики асимптоматического носительства Х-сцепленной умственной отсталости у женщин. Большинство из них представляет собой описания отдельных случаев [Bodega et al., 2006; Wu et al., 2010]. Поскольку обнаружение сдвига инактивации хромосомы Х позволяет выявить группу женщин с высоким риском рождения детей с Х-сцепленной патологией, подобное исследование представляет несомненную ценность. Анализ инактивации хромосомы Х может использоваться как лабораторный тест для обнаружения женщин-носительниц мутаций при медико-генетическом консультировании семей с умственной отсталостью, сцепленной с хромосомой Х.